Det antivirale beskyttelsessystem kan bruges til effektiv cancerimmunoterapi • Vyacheslav Kalinin • Videnskabsnyheder om "Elements" • Onkologi, medicin, immunologi

Antiviralt beskyttelsessystem kan anvendes til effektiv cancerimmunterapi

Fig. 1. Virkningsmekanismen af ​​RNA-lipoplex-kræftvaccinen. og – RNA i lipopleks sammensætning er målrettet til at trænge ind i precursorerne af dendritiske celler, fremkalde deres modning og migrering til T-celler. Penetrationen af ​​nanopartikler i andre dendritiske celler inducerer syntesen af ​​interferon, som fremmer aktiveringen af ​​T-celler. b – RNA-translation i modne dendritiske celler producerer et antigen, der præsenteres for T-celler. Indfangning af nanopartikler ved hjælp af makrofager producerer en anden bølge af interferon, med det resultat at T-celler mobiliseres fuldt ud mod et specifikt antigen. med – mobiliserede T-celler angriber tumorcellerne. Billede fra synopsis til den diskuterede artikel inatur

Tyske forskere formåede at skabe en fundamentalt ny anti-kræftvaccine. De pakkede messenger RNA af gener, der var specifikke for kræftceller i særlige nanopartikler, og tvang dem til at målrette sig ind i de dendritiske celler i lymfoide væv. Som følge heraf instruerede dendritiske celler "T-lymfocytter" og sendte dem til angreb på et cancer-antigen, det vil sige kræftceller. Test på mus og selv hos patienter med melanom har vist høj terapeutisk og profylaktisk virkning af den nye vaccine.

Metoder til ikke-operationel kræftbehandling bliver konstant forbedret.Men selv sådanne massemetoder som strålebehandling og kemoterapi er ikke altid tilstrækkeligt effektive og selektive, har bivirkninger og kan forårsage komplikationer. For eksempel er cytotoksisk kemoterapi meget vanskelig for patienterne.

For nylig er metoder til immunterapi for kræft og andre uhåndterlige sygdomme blevet udviklet i stigende grad. Så for nylig diskuterede vi arbejdet med dannelsen af ​​bivalente antistoffer i forhold til den humane immunbristvirus (Bispecifikke antistoffer kan ødelægge skjulte reservoirer af HIV-infektion, "Elements", 02.16.2016). Denne metode kan tilpasses til målrettet levering af morder-T-celler til cancerceller. Men for fremmede antistoffer, der anvendes i sådanne systemer, kan et uønsket immunrespons udvikle sig. Derfor udføres forskning aktivt med det formål at mobilisere og styrke kroppens eget immunrespons på en cancer forbundet med T-lymfocytter.

Det cellulære immunitetssystem er bemærkelsesværdigt for dets fleksibilitet og effektivitet. En af de vigtige komponenter i dette system er de såkaldte antigenpræsenterende dendritiske celler.De er lokaliserede i lymfoide organer (milt, lymfeknuder, knoglemarv) og er i stand til at absorbere fremmede antigener til kroppen, bryde dem ned i separate peptider og sætte disse peptider på deres overflade til "visning" af andre celler, primært T-celler. Dendritiske celler "træner" således T-celler og sender dem til angrebet på det ønskede antigen.

Fig. 2. Skematisk repræsentation af lipoplex. I rødt markerede ladede hydrofile lipidhoveder, grå – lipid haler blå – DNA eller RNA molekyler. Lipidkomponenten i blodbanen beskytter nukleinsyren mod nedbrydning ved nucleaser. Billede fra ru.wikipedia.org

Dendritiske celler synes at være det ideelle værktøj til effektivt at initiere og forbedre en T-celle immunrespons på et fremmed antigen. Normalt i kroppen, er denne mekanisme rettet mod at neutralisere virusinfektioner. Men et stort team af forskere fra flere videnskabelige institutioner i Tyskland lykkedes at tilpasse det til immunterapi af kræft. Det er vigtigt at understrege, at dette er et meget ubehageligt resultat, fordi immunsystemet normalt ikke opfatter kræftceller som fjender (fungerer ikke godtanerkendelse af "ens egen – andres", fordi kræftceller i almindelighed "deres") og også på grund af det faktum, at dannelsen af ​​en tumor ofte ikke ledsages af frigivelsen af ​​specifikke antigener. Desuden har kræftceller udviklet sig temmelig lang tid inde i kroppen i konstant kontakt med immunsystemet, således at en slags udvælgelse påvirker deres evne til at modstå immunresponset.

Forskere besluttede ikke at indlæse de dendritiske celler med et færdigt antigen bestemt til kræftceller og fraværende i modne normale celler, men at give dem mulighed for at syntetisere det selv på basis af det tilsvarende mRNA. Vanskeligheden er imidlertid, at fri RNA i blodet hurtigt nedbrydes ved aktivt at arbejde med nukleaser. For at levere "antigenisk" RNA til forstadierne af dendritiske celler blev der derfor anvendt særlige nanopartikler – lipoplekser (en type DNA-vaccinationsmetode). Disse er lagdelte strukturer, hvor lipidmembraner beskytter mRNA (figur 2).

Det første problem, der skal løses, var den målrettede levering af disse lipoplekser til lymfoide væv, hvor dendritiske celler er placeret, og T-celler aktiveres.Det viste sig, at der ikke er behov for at tilføje noget ekstra: forskere formåede at vælge forholdet mellem mRNA og lipider, hvor man efter intravenøs injektion af lipoplexer næsten observerede mRNA ekspression i musens lymfoide væv – milt, knoglemarv og lymfeknuder (figur 3).

Fig. 3. b – afhængighed af mRNA ekspressionsstedet på forholdet "lipid / RNA" (tal over mus). Tre rigtige grupper af billeder og cirkeldiagrammer viser, at mRNA i et vist forhold mellem RNA og lipider udtrykkes næsten udelukkende i lymfoide væv. Milt – milt, lunger – lunger, lever – lever. g – ekspression af luciferase mRNA indført i blodet som en del af lipoplekser (nederste række), opstår isoleret i lymfeknuderne (LN) og knoglemarv (knogler). Gratis RNA (øverste række) ødelægges i blodbanen og når ikke lymfoide organer. Figur fra den diskuterede artikel i natur

At studere de biologiske virkninger – kroppens respons på ekspressionen af ​​mRNA i dendritiske celler – første gennemførte modeleksperimenter. Lipoplexes indlæst RNA, der koder for influenzavirus hæmagglutinin. Som et resultat af intravenøs administration af sådanne partikler i milten blev observeret modning af dendritiske celler og aktivering af forskellige typer af T-celler.Dette blev ledsaget af aktiveringen af ​​interferon alfa-ekspressionskarakteristik af det antivirale immunrespons. Hvis lipoplekserne blev fyldt med mRNA, som koder for et fragment af ovalbumin, der blev mærket med melanomceller eller kodende for glycoprotein gp70 fra muselukæmiviruset, blev der observeret T-celleproduktion mod disse antigener og celler. Som et resultat af den tredobbelte administration af sådanne lipoplekser blev immunresponsen "husket" og tilvejebragt beskyttelse efter transplantation af de tilsvarende tumorceller. Samtidig døde ikke-immuniserede mus inden for 30 dage efter transplantation.

For at bestemme effektiviteten af ​​en sådan behandling hos mus blev der testet en række kræftmodeller. Den tredobbelte administration af lipoplekser førte således til fuldstændig helbredelse af melanommetastaser i lungerne inden for 20 dage efter den sidste immunisering (figur 4). Lignende resultater blev opnået på andre modeller såvel som på aber. Hverken mus eller aber med indførelsen af ​​lipoplekser blev ikke observeret nogen uacceptable bivirkninger.

Fig. 4. Undertrykkelse af væksten af ​​aggressive tumorer hos mus som følge af indførelsen af ​​mRNA-lipopleksvaccinen. Mus blev podet med dyrkede kolorektalcancerceller fra mus ST26, i hvilke luciferase-genet blev introduceret.Disse celler udtrykker gp70 antigenet, som ikke findes i normale celler. Øverste række i venstre billedgruppe – kontrol, nederste række – mus efter regelmæssig immunisering med den relevante vaccine op i den rigtige gruppe af billeder – lunger af kontrol og immuniserede mus nedenunder – bioluminescerende billede af disse lunger (se bioluminescerende billeddannelse af kræftceller in vivo). Figur fra den diskuterede artikel i natur

Resultaterne af detaljerede forsøg udført på model dyr tillod forfatterne at opnå tilladelse og afprøve en ny metode på patienter med langt avanceret melanom. Selv om prøven er lille (kun tre patienter blev testet), er resultaterne imponerende og ser lovende ud. Lipoplexes blev fyldt med mRNA af fire forskellige antigener, karakteristiske for melanomceller og administreret til patienter: først en lille dosis og derefter fire forøgede doser ugentligt. Injektioner blev godt tolereret af patienter, hvilket kun forårsager kolde symptomer. Alle patienter udviste en stigning i interferon alfa syntese og en kraftig stigning i produktionen af ​​T-celler mod de introducerede antigener.En patient havde en regression af lymfeknude metastaser. I den anden patient, i hvilken metastaser blev fjernet før immunisering, blev der ikke observeret nye metastaser inden for syv måneder (indtil artiklen blev offentliggjort). I den tredje patient, hvor otte lungemetastaser blev fundet før immuniseringen, forekom deres yderligere vækst ikke.

Således formåede forfatterne at skabe en fundamentalt ny vaccine baseret på mRNA, som har et højt terapeutisk potentiale. For første gang i historien om at skabe sådanne vacciner blev der udført forsøg ikke kun på modeldyr, men også på patienter, der viste høj anticancer-effekt (selvom vi endnu en gang understreger, at dataene hidtil kun er for tre patienter). En sådan vaccine kan fremstilles hurtigt, det er relativt billigt, og mRNA kan kode for næsten ethvert tumorantigen. Generelt åbner den beskrevne tilgang til immunterapi ved hjælp af mRNA-nanopartikler nye perspektiver i behandling af kræft.

Det foreslåede immunterapi-system skal naturligvis også undersøges nærmere. Det er nødvendigt at finde ud af dens anvendelighed til andre former for cancer samt at teste et antal mRNA antigener, der udtrykkes i tumorer, men ikke i normale modne celler.Evnen hos andre celler i immunsystemet (neutrofiler, monocytter) til at absorbere nanopartikler og aktiveres under deres indflydelse bør også undersøges. Arbejdet er stadig meget stort, men jeg vil tro på, at det vil give gode resultater.

kilder:
1) Lena M. Kranz et al. Systemisk RNA-levering til dendritiske celler udnytter antiviralt forsvar til kræftimmunoterapi // natur. 2016. V. 534, s. 396-401.
2) Jolanda De Vries, Carl Figdor. Immunoterapi: Kræftvaccin udløser antiviraltype forsvar // natur. 2016. V. 534, s. 329-331.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: