Det mindste ur

Det mindste ur

Elena Kleshchenko
"Kemi og liv", nr. 11, 2017

2017 Nobelprisen i fysiologi og medicin blev tildelt Jeffrey Hall, Michael Rozbach (Brandene University, Boston) og Michael Young (Rockefeller University, New York) for at opdage de molekylære mekanismer, der styrer cirkadiske rytmer.

Hvis der nogensinde i en fjern galakse bliver fjendtlige udlændinge fanget af en jordforbindelse, vil stolt stilhed ikke hjælpe ham. Den eneste enhed i hans krop vil give fjenden detaljerede oplysninger om hans hjemmeplan. Og ikke kun om den iltrige atmosfære, vand-oceaner og kulstofbaseret biota, men endog om planetens kredsløb.

Cirkadiske rytmer – bogstaveligt talt "nær daglig" – hjælper en levende væsen til at synkronisere med jordens rotation, blive aktiv om dagen og falde i søvn i mørket (eller omvendt, hvis væsen er nat). Observante mennesker har længe bemærket, at disse rytmer ikke kun er bestemt af belysningsændringen. Mimosa i den berømte oplevelse af Jean-Jacques Dort de Meran (1729) rettede og klemte bladene i et mørkt rum, hvor lyset ikke trængte ind. Lignende eksperimenter blev derefter gentaget af mangeI begyndelsen af ​​det tyvende århundrede føjede tysk plantefysiolog Erwin Bunning i en begyndelsen af ​​det tyvende århundrede bladene af en bønnespiret til en kymograf og registrerede deres bevægelser under normale dag- og natskift og konstant belysning. Dyrene demonstrerede også daglige rytmer, og mennesker, der inden for rammerne af et lignende eksperiment levede i en hul eller i et lukket rum i lang tid, faldt i søvn og vågnede i en rytme ret tæt på 24-timers klokken (selv om nogle overhalede jordens dag, mens andre var lidt bag dem). Det betyder, at både planter og dyr har interne rytmegeneratorer. Efter DNA-revolutionen i biologi var det naturligt at sige: "Søg efter gener".

Vi fortalte historien om disse gener mindst to gange (se Kemi og liv, nr. 2, 2000; nr. 6, 2011). Men den levende celles urmekanisme er så smuk at du kan fortælle den tredje, den gode grund er.

De første fundamentalt vigtige undersøgelser blev udført kort efter opdagelsen af ​​dobbelthelixen. I 60'erne – begyndelsen af ​​70'erne studerede Seymour Benzer genetikken af ​​Drosophila-adfærd hos Caltech. På det tidspunkt indrømmede ikke alle, at dyrenes adfærd kunne bestemmes strengt af individuelle gener.Benzer troede dog, at de enkleste elementer af adfærd kan være de samme fænotypiske træk, afhængigt af genotypen, som øjets farve eller en Drosophila's krop. (Og hvis han ikke var død i 2007, kunne han have været blandt vinderne.) Han brugte metoder til kemisk mutagenese til at opnå frugtfly med cirkadianrytmefejl. Det var muligt at finde tre sådanne linjer: en daglig cyklus blev reduceret til 19 timer, den anden blev forlænget til 28 timer, den tredje linies daglige aktivitet skiftede tilfældigt, og selv fra pupperne lukkede disse fluer ikke på et bestemt tidspunkt på dagen som normalt, men da forfærdelig. Ronald Konopka, en af ​​Benzers elever, udforskede disse linjer, opdagede, at mutantgenet i alle tre er lokaliseret på X-kromosomet (PNAS USA, 1971, 68, 2112-2116). Gene hedder periodeeller om. Benzer og Konopka foreslog (og det viste sig senere, at de havde ret), at der er en nonsensmutation i genet for arytmiske fluer, og mutationerne i de to andre linjer ændrer sine egenskaber på en eller anden måde.

Generene af cirkadiske rytmer i Drosophila og deres produkter

gen periode Michael Rozbash og Jeffrey Hall blev klonet og sekventeret i 1984 ved Brandeis University og Michael Young ved Rockefeller University (PNAS USA, 1984, 81, 2142-2146; natur, 1984, 312, 752-754; Cell, 1984, 38, 701-710; Cell1984, 39, 369-376).Proteinet kodet af dette gen hedder PER. Det var for at forstå, hvordan det virker. Ved denne lejlighed var der flere eller flere spekulative hypoteser, indtil følgende vigtige observationer blev foretaget i laboratorierne i Hall og Rozbash (de blev gjort mulig ved forekomsten af ​​antistoffer til PER). Det viste sig, at koncentrationen af ​​dette protein i Drosophila's nerveceller varierer hele dagen langs en sinusoid, med en top om natten. Koncentrationen af ​​messenger RNA (mRNA) genet ændres på en lignende måde. om, og det når en højde flere timer tidligere end koncentrationen af ​​protein. I arytmiske mutanter ændrede mRNA-koncentrationen ikke, men tilsætningen af ​​proteinet af vildtype forårsagede dets ekspression. Alt dette foreslog nogle feedbackmekanismer. Og så viste det sig, at PER er et nukleært protein og bevæger sig fra cytoplasma til kernen. Dette antydede, at det kunne være en transkriptionsregulator (transkription, det vil sige mRNA-syntese, forekommer i kernen).

I 90'erne fandt den unge gruppe et gen tidløseller tim. Koncentrationen af ​​dets mRNA beskrev også en sinusoid med en periode på 24 timer, og produktet – TIM-proteinet – var associeret med PER, hvorved dets ødelæggelse blev blokeret og lette dets tilførsel til kernen. Drosophila blev fundet med mutationer i genet tim – de havde overtrådt det cykliske udtryk omog det modsatte var sandt: mutanter om overtrådte det cykliske udtryk tim.

Så blev andre deltagere i denne proces opdaget – gener ur og cyklus (Rozbashs gruppe, men genet ur Joseph Takahashi fra Howard Hughes Medical Institute opdagede for første gang i mus. Produkterne fra disse gener CLK og CYC interagerer med hinanden og sidder derefter på promotorer af gener tim og om og inkludere deres transkription. Når PER og TIM proteiner bliver rigelige, afbryder PER: TIM-dimeren syntesen af ​​mRNA fra gener. ur og cyklus, derved CLK og CYC proteiner, og derfor i sidste ende deres eget mRNA. Koncentrationerne af PER og TIM, som er vokset hele tiden indtil natten toppet, begynder at falde, endelig "switch" – PER: TIM dimeren forsvinder og aktiveres igen ur og cyklussåledes at deres produkter tænder gener igen tim og om, – den daglige cyklus genstartes Denne reguleringsmekanisme kaldes "transkriptionel-translationel tilbagekoblingssløjfe" (Transcription-Translation Feedback Loop, TTFL).

Andre proteiner giver en dråbe i PER og TIM koncentrationer efter toppen. Genprodukt DoubleTime (DBT), som opdagede Young med kolleger, er et enzymkinase; det phosphorylerer PER, det vil sige, det tillægger en phosphatgruppe til det og dermed fremskynder dets nedbrydning. Og genproduktet cryptochrome, åbnet af Rozbashs gruppe, CRY-protein, er ansvarlig for at indstille det biologiske ur i solen. Cryptochromer er flavoproteiner (dvs. proteiner indeholdende riboflavinderivater af nukleinsyrer), der er følsomme for blåt lys. CRY-proteinet aktiveres af lys, interagerer med TIM og begynder dets nedbrydning. Og siden TIM stabiliserer og "partner" – PER protein, er dets forfald også accelereret. Den søvnige organisme, oplyst af solen, gennem CRY føles, at det er tid at stå op, hvad man kan sige.

Disse er ikke alle gener af et biologisk ur, men deres forår eller pendul er hoveddelen, der tilvejebringer svingninger, det vil sige periodiske svingninger. Mekanismen beskrevet ovenfor, som det viste sig, er meget konservativ, lignende gener og tilbagekoblingssløjfer er blevet fundet i mange højere organismer, herunder mennesker. "Watch" -genene af pattedyr og Drosophila er homologe, mens planterne er forskellige i planter, men de interagerer efter samme princip. En undtagelse fra den generelle regel er cyanobakterier: deres cirkadiske oscillator afhænger ikke af transkription, men på proteinphosphorylering. Interessant nok, i menneskelige erythrocytter (modne erythrocytter mangler kerner og DNA,de kaldes undertiden uhyggeligt "hæmoglobinsække", der kan ikke være nogen transkription i dem) der er et oscillationssystem baseret på redoxcykluserne af peroxiredoxiner, antioxidante enzymer. Og disse cykler reguleres endda af eksterne signaler, såsom temperatur.

Glem ikke reguleringen på de højeste niveauer. Drosophila er lille, og en person fra indersiden af ​​solen er ikke meget lys; "Jeg tror: inde er sort." Hovedklokkerne i pattedyr er i hypothalamus supraschiasmatiske kerne (SCN). Øjets nethinde transmitterer SCN informationen om belysning, synkronisering af uret af sine neuroner med solen. Og på kommando af SCN reguleres hele organismenes klok gennem humorale faktorer (alle har hørt om hormonet melatonin) og det perifere nervesystem. Ifølge Carlos Ibáñez 'figurative udtryk, professor ved Karolinska Institutet, forfatteren af ​​folkevidenskabelige historie om opdagelserne Hall, Rozbash og Young, udgivet på Nobels hjemmeside, "dyrets cirkadiske system er mere som en urbutik end et enkelt ur." Hvis du kan forestille dig en butik, hvor hver morgen er klokken på alle ure sat på en, den mest korrekte, men mange ure bliver også bragt individuelt …

Faktisk er der tegn på, at perifert ure kan justere deres tid i forhold til eksterne faktorer, såsom fysisk aktivitet, lufttemperatur eller strøm. (Og når bedstemor våger sit barnebarn om vinteren til skole og giver ham et æble "til at vågne op" – det er ikke selvtillid, men en dyb forståelse af den menneskelige fysiologi.) Det perifere ur regulerer igen metabolisme af fedtstoffer og glukose, frigivelsen af ​​hormoner og disse signaler SCN. Circadian ure påvirker vores adfærd, og ved at styre vores adfærd hjælper vi os med at opmuntre eller falde i søvn. Generelt hviler vores tidsopfattelse på mange tilbagekoblingsløkker.

Daglige ændringer i menneskelig fysiologi

Kan mutationer i urgener gøre os ugler eller larks? De kan, men sådanne tilfælde synes at forekomme meget mindre hyppigt end en eller anden regerings vane skabt af opdragelse eller uforsigtighed. Beskrevet, for eksempel familiær tidlig søvn syndrom – avanceret søvnfasesyndrom (ASPS). Sådanne mennesker går i seng før mørke og vågner op efter mørke. Dette syndrom er arveligt, og det kan skyldes mutationer i genet. hRer2 (Videnskab2001, 291, 1040-1043; brev h i navnet på genet kommer fra menneske).Et familieforsinkesyndrom, forsinket søvnfase syndrom (DSPS), når den medfødte "ugle" falder i søvn om tre om morgenen og ikke kan vågne om morgenen, er forbundet med genet hPer3og nu med Cry1, som igen viste den unge gruppe (Cell, 2017, 169, 203-215.e213). Selv BHLHE41-genet, også kendt som DEC2, findes en punktmutation, der korrelerer med den korte søvnfænotype. Folk og mus – bærere af en sådan mutation – har brug for mindre tid til at sove.

Med hensyn til forholdet mellem biologiske ure og sundhed – de er forskellige. Forstyrrelser af cirkadiske rytmer forårsager ikke kun søvnforstyrrelser (hvilket er indlysende), men også depression, bipolære lidelser og hukommelsesforstyrrelser. En kronisk livsstil mislykkes med vores interne ur kan føre til alvorlige sygdomme, herunder kræft, stofskifteforstyrrelser og neurodegenerative sygdomme. Det antages, at undersøgelser af cirkadiske gener vil hjælpe moderne mennesker til at finde mere sarte "skruetrækkere" til vores ur end melatonin, benzodiazepiner og koffein i alle former og lære at harmonisk kombinere arbejde med fritid.

Al god søvn!


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: