En computer kan klassificere hjernetumorer baseret på DNA-methyleringsprofiler • Vyacheslav Kalinin • Videnskabsnyheder om "Elements" • Onkologi, genetik

En computer kan klassificere hjernetumorer baseret på DNA-methyleringsprofiler.

Fig. 1. en – Typificering af hjernetumorer, der skyldes det arbejde, der er foreslået i algoritmernes drøftede arbejde. Lignende typer af tumorer er angivet. nuancer af samme farve. grå markerede kontrolprøver af sundt væv. tal angive overholdelse af disse resultater med den generelt accepterede WHO-klassifikation: 1 – fuld overholdelse 2 – klassen allokeret af computeren, har dukket op en underklasse ud fra WHO's synsvinkel 3 – ingen korrespondance i graden af ​​en tumor 4 – en klasse tildelt af en computer indeholder flere klasser ud fra WHO's synsvinkel 5 – fuldstændig uoverensstemmelse. b – visuelt billede af klyngeprøver af 2801 undersøgte tumorer. Figur fra den diskuterede artikel inatur

Intet andet organ har så mange forskellige celler som i hjernen. Et stort udvalg af godartede og ondartede hjernetumorer er forbundet med dette. Den vigtigste metode til diagnose er histologisk analyse, hvor fortolkningen af ​​resultaterne afhænger af den enkelte læge. Tyske forskere foreslår en objektiv tilgang til differentiel diagnose baseret på fordelingen af ​​methylrester i DNA, som vurderes ved hjælp af en computer.Testprøver viste en højere nøjagtighed af denne tilgang, og i nogle tilfælde gav det grundlag for at revidere resultaterne af histologisk analyse. Diagnose ved hjælp af en kombination af en ny tilgang med klassisk histologi synes mest hensigtsmæssig.

Nu kendt om et hundrede typer hjernetumorer. Spektret af neoplasi i hjernevævet er meget bredt: fra godartede tumorer, som er tilstrækkeligt fjernet kirurgisk (for eksempel pilocytisk astrocytom) til ekstremt aggressive maligne, der reagerer dårligt på terapeutiske midler (for eksempel glioblastom). Derfor er den korrekte diagnose meget vigtig for at bestemme behandlingsstrategien. Den vigtigste metode til diagnosticering af hjernetumorer er en histologisk analyse (baseret på morfologiske egenskaber) af tumorvævsprøver opnået ved biopsi. Men erfaringerne hidtil indikerer, at resultaterne af histologisk analyse opnået af forskellige specialister kan variere meget. For at standardisere differentierede diagnoser af tumorer i centralnervesystemet (CNS) kræves nye tilgange.

I de senere år har det vist sig, at mange tumorer i centralnervesystemet ikke kun har specifikke træk ved cellemorfologi, men også specifikke ændringer i molekylære markører. I 2016 anbefalede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) de molekylære tegn på anomalier, der skal anvendes til diagnose af tumorer i centralnervesystemet ud over histologiske undersøgelser (DN Louis et al., 2016. Resuméet af Verdenssundhedsorganisationens klassifikation af tumorer i det centrale nervesystem) . Disse egenskaber indbefatter især DNA-methyleringsprofilen.

Metylering (tilsætningen af ​​methylgrupper til visse cytosinrester) er en epigenetisk modifikation af DNA-strukturen, der opstår efter dens syntese. Metylering ændrer ikke sekvensen af ​​nukleotider, men den kan påvirke ekspressionen af ​​mange gener (mRNA transkription) og i sidste ende cellens skæbne. Det har allerede overbevisende vist sig, at unormal methylering kan associeres med dannelsen og udviklingen af ​​kræfttumorer: i cancerceller ændres fordelingen af ​​methylrester i DNA signifikant i cellerne i det samme væv – det såkaldte epigenomiske portræt.For eksempel er det etableret, at mutationer i generne IDH1 og IDH2 I glioblastom er epigenomportrættet signifikant påvirket, og disse ændringer korrelerer med det kliniske billede (J. Schwartzentruber et al., 2012. Drivermutationer i histon H3.3 og chromatin remodeling gener i pediatrisk glioblastom). Det vil sige, methyleringsprofilen for forskellige DNA-regioner er på den ene side specifik for de celler, hvorfra tumoren stammer, og på den anden side er dens ændringer specifikke for hver type tumor. Samtidig er methyleringsprofilen stabil og reproducerbar selv for små tumorprøver og materiale af ringe kvalitet.

En stor gruppe af forskere og læger, blandt hvem hovedrollen tilhører personalet i det tyske kræftforskningscenter, undersøgte muligheden for omfattende anvendelse af computeranalyse af fordelingen af ​​methylerede DNA-regioner som et alternativ til den visuelle histologiske klassifikation af hjernetumorer.

Moderne teknologier, især høj effektiv DNA-sekventering og hybridisering af DNA-fragmenter på chips med specifikke nukleotidsekvenser gør det muligt at bestemme fordelingen af ​​methylerede cytosiner i hele genomet. DNA-behandling med natriumbisulfit (NaHSO3) forvandler cytosin til uracil, som yderligere erstattes af thymin i løbet af yderligere polymerasekædereaktion (PCR). Det methylerede cytosin påvirkes ikke og erstattes af cytosin i PCR. Disse forskelle (thymin / cytosin) kan derefter fanges ved kendte metoder. Fordelene ved denne metode er universalitet (alt foregår automatisk) og ufølsomhed over for kildematerialets kvalitet: DNA, der er egnet til forskning, kan ekstraheres fra f.eks. Langvarige histologiske prøver, der er fastgjort af formalin og imprægneret (imprægneret) med paraffin.

Således opnåede forskere cellemethyleringsprofiler fra 2.801 tumorer, der tilhører næsten alle kendte typer af tumorer i centralnervesystemet ifølge WHO-klassifikationen (D. N. Louis et al., 2016. 2016 nervesystemet). Disse data blev behandlet af specialudviklede algoritmer ved hjælp af maskinindlæringsmetoder: En sådan dataklassificering var målet for arbejdet. Forskerne ønskede at opnå en pålidelig metode til diagnosticering af typer af CNS-tumorer, der ikke var afhængige af menneskelige vurderinger (typisk for traditionelle histologiske undersøgelser).Som et resultat blev prøven opdelt i 82 klynger, hvoraf kun 29 svarede til typerne af tumorer fra WHO-klassifikationen (figur 1). En anden 29, anerkendt af WHO som underklasser, adskiller computeren i uafhængige klasser, og 19 klynger fulgte ikke fuldt ud WHO-klassifikationen (i 8 af dem var graden ikke i overensstemmelse, se WHO-graden af ​​CNS-tumorer og i 11 grænser for methyleringsregioner falder ikke sammen med dem, der er angivet i den "officielle" klassifikation), og en anden 5 svarer absolut ikke til denne klassificering.

Det er bemærkelsesværdigt, at ifølge resultaterne af denne analyse var en del af tumorerne klassificeret som forskellige typer af WHO, ens i methyleringsprofilen og omvendt: nogle tumorer, som WHO tilskrives samme type, viste sig at have forskellige profiler. Måske vil de identificerede ligheder og forskelle i tumorer på molekyliveau, uafhængigt af histologiske egenskaber, medføre behovet for at ændre den accepterede klassifikation og give yderligere muligheder for at forbedre metoderne til diagnose og behandling.

Derefter udførte forfatterne kontroltests, der sammenlignede resultaterne af computerklassificering og histologisk analyse på 1014 prøver (figur 2).I 60,4% af tilfældene faldt resultaterne sammen, og i 15,5% af tilfældene kunne computeren klarlægge resultatet af histologi (der angiver den underklasse, som tumoren tilhører). I 12,6% af tilfældene var computerens resultater og histologidata helt forskellige. Det er vigtigt, at yderligere detaljeret analyse ved hjælp af sekventering i 92,8% af disse tilfælde viste, at computeren er korrekt. 11,5% af computerprøver kunne ikke klassificere. Mindst nogle af disse prøver er taget fra sjældne tumorer, for hvilke der stadig ikke er tilstrækkelige data.

Fig. 2. Sammenligning af computer klassificering af tumorer og resultaterne af histologiske undersøgelser. Det kan ses, at resultaterne i de fleste situationer er de samme (computeren er ikke værre i næsten 76% af sagerne), og i tilfælde af uoverensstemmelse var computeren ret i 92,8% af sagerne. Billede fra en populær synopsis til artiklen under drøftelse i natur

Forfatterne mener, at de resultater, de opnår, åbner udsigten til computerklassificering af ikke kun CNS-tumorer, men også andre kræftformer. En ny tilgang kan fundamentalt ændre forståelsen af ​​tumorernes patologi. Den detaljerede molekylære profil af tumorer synes at være meget værdifuld til bestemmelse af diagnosen og behandlingsstrategien.Det er overbevisende vist, at den fremgangsmåde, som forfatterne udvikler supplerer, forbedrer og undertiden gør os til genovervejelse af diagnosen foretaget af resultaterne af mikroskopi af tumorceller. Men dette udelukker ikke behovet for histologisk analyse. For det første er kombinationen af ​​disse tilgange mere tilbøjelige til at være mere effektive end hver af dem separat, da sygdommen kan manifestere sig både på molekylær og på cellulært niveau. For det andet er methyleringsanalyse og andre molekylære tilgange endnu ikke tilgængelige for de fleste kliniske laboratorier på grund af kompleksiteten, omkostningerne og de høje personalekrav. Imidlertid bliver metoder og teknikker for molekylær analyse hurtigt ved at blive billigere og enklere, så deres anvendelse vil udvides.

kilder:
1) D. Capper et al. DNA-methyleringsbaseret klassificering af tumorer i centralnervesystemet // natur. 2018. DOI: 10.1038 / nature26000.
2) D. Wong, S. Yip. Maskinindlæring klassificerer kræft // Naturen. 2018. (En populær synopsis til artiklen under drøftelse.)

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: