Glioblastomceller er forbundet via et netværk af mikrotubuli, der sikrer tumorvækst og dets resistens over for terapi • Vyacheslav Kalinin • Videnskabsnyheder om "Elements" • Onkologi, neurobiologi

Glioblastomceller er forbundet via et netværk af mikrotubes, som sikrer tumorvækst og dets modstandsdygtighed mod terapi.

Tumor mikrotubes kombinerer tumorceller i et enkelt "organ". De bidrager til infiltration af tumorceller i sundt hjernevæv, så du kan distribuere giftige stoffer (i dette tilfælde Ca2+ efter bestråling af tumorstedet) mellem andre celler og derved forhindre deres dødelige koncentration. Hvis en del af tumoren er beskadiget, kan dens andre celler desuden sende nyligt dannede kerner til det berørte sted via mikrotubes for at danne nye tumorceller. Billede fra synopsis til den diskuterede artikel inatur

En stor gruppe europæiske forskere opdagede et vigtigt træk ved strukturen af ​​nogle gliomer (uhelbredelig kræft i hjernen). Gliom tumorceller blev forbundet til et enkelt "organ" med lange mikrotubes, hvilket letter deres penetrering i de omgivende væv og øgede modstanden af ​​tumoren til strålebehandling. Forskere har studeret mekanismerne for dannelse af tumor mikrotubuli, deres egenskaber og funktioner samt deres forhold til tumors modstand mod terapi og identificerede potentielle mål for terapi, hvis virkninger kan blive en effektiv tilgang til behandling af sådanne gliomer.

Astrocytomer og deres mest aggressive form af glioblastom (eller gliomer, ris.1) er blandt de mest dødelige kræftformer. De stammer fra stamcellerne i glialvævet, som normalt understøtter hjernens arkitektur og beskytter hjernens neuroner mod skade. Gliomer har en tendens til at diffusere spiring i det omgivende væv, hvilket fører til skade på nerveceller og død fra svækket funktion af centralnervesystemet. De morfologiske egenskaber ved disse tumorer gør kirurgisk indgreb og strålebehandling ineffektiv. Gliomer er næsten altid dødelige (omkring 14.000 mennesker dør af dem hvert år alene i USA).

Fig. 1. Gliom af venstre parietal lobe (computer tomogram med kontrastforbedring). Billede fra ru.wikipedia.org

Samtidig er en ret sjælden form for gliom kendt – oligodendrogliom, som er relativt godt behandlet med både radio og kemoterapi. Et særpræg ved oligodendrogliomer er tilstedeværelsen af ​​kombinerede deletioner af kromosom 1p / 19q regioner. Hvilke mekanismer der er forbundet med denne funktion er endnu ikke pålideligt kendt.

En stor gruppe forskere fra tyske institutter og klinikker i samarbejde med kolleger fra Østrig, Norge og Canada dedikerede deres arbejde for at belyse årsagerne til den forskellige følsomhed over for terapi af disse former for gliom.Den ledende rolle i studiet tilhørte det tyske kræftforskningscenter (Deutsche Krebsforschungszentrum). Dette arbejde er gjort i de bedste traditioner i europæiske videnskabelige skoler og er virkelig smuk og elegant.

Celler opnået fra forskellige humane glioblastomer blev mærket med fluorescerende proteiner og transplanteret i hjernerne hos mus. Ved hjælp af et laserscanningsmikroskop observerede forskere udviklingen og morfologien af ​​tumorer. in vivogennem specielle vinduer lavet i dyrets hoved. Efterhånden som tumoren voksede (figur 2), blev korte fremspring fra dets celler, der trængte ind i det normale væv, først observeret, og der opstod lange fibre, der forbinder de individuelle celler i tumoren.

Fig. 2. Laser Scanning Microscopy in vivo. Vækst i 60 dage (D20, D40, D60) af glioblastomceller transplanteret i hjernen af ​​en mus. arrow viser fremspring af tumorceller, der invaderer normalt væv, pilespidser – lange forbindelser af tumorceller I rødt malede blodkar. Billede fra artiklen i diskussion natur

Detaljeret laser- og elektronmikroskopi af disse fibre viste, at de er mikrotubes med et gennemsnitligt tværsnit på 1,6 μm.2 og en længde på 500 mikron og mere.I proteinsammensætning, eksistensens størrelse og varighed varierede de signifikant fra de tidligere kendte intercellulære forbindelser – tunnel nanorør, membran nanorør (se membran nanorør) eller cytonmes (se Cytoneme). Derfor konkluderede forfatterne, at disse er nye strukturer for intercellulær kommunikation og spredning af en tumor og kaldte dem "tumor microtubes" (TM). Gennem tumor-mikrotubuli kunne forskellige cellulære strukturer, lige så store som kernen, migrere fra celle til celle.

Lignende mikrotuber blev fundet i tumorer fra patienter. Deres tilstedeværelse og længde korrelerede med graden af ​​malignitet af tumoren og prognosen af ​​sygdommen. Således blev tumormikrotubuli med en længde på mere end 50 μm kun fundet i 19% oligodendrogliomer af malignitet i klasse II, men hos 93% af tumorer af grad IV glioblastom.

Undersøgelsen af ​​tumorficrotubes fysiologiske egenskaber viste, at de såkaldte intercellulære "calciumbølger" passerer gennem dem (udveksling af calciumioner).2+). I de allerede nævnte membran nanorør og i kanalerne mellem de kontaktende celler er passagen af ​​Ca2+ Det er reguleret af specielle strukturer – Gap-kryds, hvorigennem celler udskifter forskellige molekyler og elektriske impulser.Disse mellemrumskryds åbner og lukker med komplekser bygget af specielle proteiner, connexiner (Connexin, figur 3).

Fig. 3. Strukturen af ​​gabekontakten mellem tilstødende celler. Figur c websted ru.wikipedia.org

Hos mennesker er 21 connexin kendt. Forfatterne foreslog, at "gates" af tumormikrotubuli også dannes af connexiner og fandt ud af hvilke. De antog, at oligodendrogliomer uden tumormikrotubuli kan producere connexiner, der er signifikant svagere end astrocytomer, der er rige på sådanne mikrotuber. Analyse af databaser på 250 gliomer med hensyn til connexiner viste, at i astrocytomer var udtrykket af kun connexin 43 dramatisk forøget (GJA1 – Gap junction alpha-1 protein eller Cx43 – connexin 43). Denne forskel blev bekræftet direkte på tumorer hos patienter ved anvendelse af immunhistokemisk analyse. Derudover blev Cx43 detekteret ved krydsningerne af tumormikrotuber. Sporing af "calciumbølger" viste, at Ca-ioner2+ kan strømme fra en tumor mikrotubule til en anden.

For at forstå tumormikrotubulernes rolle i udviklingen af ​​resistens mod tumorterapi mod strålebehandling blev kerne af dets individuelle celler slået ud med en laserstråle.Hvis cellen oprindeligt var en del af et samfund, der var forenet med tumormikrotuber, blev nye mikrotuber forbundet med det, som leverede den nye kerne til det i flere dage. Hvis den berørte celle ikke var forbundet med andet netværk af tumormikrotubuli, var genopretningen af ​​kernen ekstremt sjælden. Efter laserbestråling af området fra flere celler blev mange tumormikrotuber trukket til det berørte område, hvorefter tætheden af ​​tumorceller på dette sted steg markant.

Til den cytotoksiske virkning af røntgenbestråling (konventionel tumorterapi) var celler forbundet med tumormikrotuber også mere resistente end ikke-forbundne celler. Undertrykkelsen af ​​Cx43-ekspression i celler i tumor-mikrotubuleringsnetværket gjorde dem mere følsomme for røntgenstråler; Det påvirker imidlertid ikke følsomheden af ​​celler uden mikrotubes. For at studere potentielle resistensmekanismer associeret med tumormikrotuber bestemte forskerne intracellulære calciumniveauer før og efter bestråling. Det indledende niveau af calcium var homogent i alle celler og forblev så i celler forbundet med et netværk af mikrotubes.Og i celler uden tumor mikrotubes blev det meget anderledes.

Fig. 4. Øget sensitivitet af tumorer til strålebehandling som et resultat af undertrykkelsen af ​​GAP-43 i transplanterede celler ved anvendelse af lille hårnål RNA (shRNA). Forholdet mellem tumorvolumen og musens hjernevolumen 60 dage efter bestråling (115 dage efter transplantation) er vist. Fra artiklen under drøftelse i natur

Endelig formåede forfatterne at finde og karakterisere faktorerne ved dannelsen af ​​tumormikrotubuli, bestemme deres rolle i tumorprogression og forholdet mellem mikrotubes og tumorens resistens mod terapi. Søgningen efter molekylære forskelle mellem gliomer med tilstedeværelsen eller fraværet af 1p / 19q deletioner i litteraturen og i databaser foreslog, at en sådan faktor kunne være vækstassocieret protein GAP-43. Det er kendt, at dette protein er til stede i enderne af voksende axoner af nerveceller. I eksperimenter blev det vist, at GAP-43 også er til stede i enderne af udviklingen af ​​tumormikrotuber. Kunstig undertrykkelse af ekspressionen af ​​GAP-43 påvirker ikke cellens levedygtighed in vitro. dog in vivo der var en krænkelse af dannelsen og strukturen af ​​tumor mikrotubuli,nedsætter celledeling og infiltrerer dem i sunde væv, generelt aftagende tumorvækst. Derfor overlevede mus længere. På molekylær niveau blev Cx43-ekspression undertrykt. Sensibiliteten hos tumorer til strålebehandling steg kraftigt (figur 4). Hvis cellerne svagt aggressive tumorer med deletioner 1p / 19q kunstigt indførte gen er aktiv GAP-43, de erhverver egenskaber aggressive astrocytomer: tumor begyndte at danne et netværk af mikrorør, og transplantation ind i hjernen på mus udviste en høj evne til invasiv vækst og modstandsdygtighed over for strålebehandling.

Funktionen af ​​et netværk af tumormikrotubuli er en vigtig mekanisme, der sikrer vækst og modstand mod tumorbehandling. Denne mekanisme afhænger af de molekylære veje, der er forbundet med funktionen af ​​gener lokaliseret i kromosomer 1p og 19q. Netværket af tumor mikrotubuli er reguleret af Cx43 connexins. Mekanismen for tumorresistens kan være evnen til at omfordele Ca-ioner.2+ og niveau op til en acceptabel koncentration af deres lokale overskud dødeligt for celler som følge af strålebehandling.Andre forbindelser, som kan cirkulere gennem tumormikrotuber, såsom antioxidantglutathionen, kan også tjene til at beskytte tumoren. Tumorceller tilpasser GAP-43, som normalt giver væksten af ​​axoner (processer af nerveceller) til deres behov, idet de bruger det som en faktor i dannelsen af ​​tumormikrotuber.

De opnåede resultater bidrager ikke kun til at forstå arten og funktionen af ​​maligne tumorer, men kan også have praktisk anvendelse for glioblastterapi. Et nyt mål for terapi kan være Cx43. Cx43-blokerende stoffer anvendes nu til behandling af kroniske hudsår, og for nylig er det blevet vist, at undertrykkelse af Cx43 kan øge følsomheden af ​​glioblastom til kemoterapi (S. Murphy et al., 2016. Men der kan være bivirkninger, da Cx43-funktionen er nødvendig, for eksempel at synkronisere sammentrækningerne af hjertecellerne. GAP-43 synes at være et mere lovende mål, selv om bivirkninger ikke er udelukket i dette tilfælde.

kilder:
1) Matthias Osswald et al. Hjernetumorceller forbinder til et funktionelt og resistent netværk // natur. 2015. V. 528, s. 93-98.
2) Harald Sontheimer. Hjernekræft: Tumorceller på nabolag ur // natur. 2015. V. 528, s. 49-50. (Synopsis til den diskuterede artikel M. Osswald et al., 2015.)
3) Susan F. Murphy, Robin T. Varghese, Samy Lamouille, Sujuan Guo, Kevin J. Pridham, Pratik Kanabur, Alyssa M.Osimani, Shaan Sharma, Jane Jourdan, Cara M. Rodgers, Gary R. Simonds, Robert G. Gourdie og Zhi Sheng. Connexin 43-hæmning sensitiserer kemoresistente glioblastomceller til temozolomid // Kræftforskning. 2016. V. 76. s. 139-149.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: