HIV-resistent

HIV-resistent

Yegor Voronin
"Science First Hand" №1 (61), 2015

Om forfatteren

Egor Anatolyevich Voronin – Ph.d. i biologi, seniorforsker hos International HIV Vaccine Company (Global HIV Vaccine Enterprise, New York, USA). Forfatter og medforfatter af 18 videnskabelige artikler.

Enhver smitsom sygdom hos forskellige mennesker er anderledes. Sygdomsforløbet i en bestemt person bestemmes af en række faktorer: kroppens generelle tilstand og tidligere sygdomme, en type mikroorganisme i kroppen, karakteristika for patientens genotype, tilstedeværelsen af ​​samtidige infektioner mv. For de fleste sygdomme indbefatter statistikken over typiske symptomer og deres varighed ikke tilfælde når sygdommen er gået "mildt" eller asymptomatisk. Og selvom sådanne situationer normalt falder uden for syge af læger, er de af særlig interesse, fordi de kan påpege ukendte beskyttelsesmekanismer mod infektioner. I den forstand er den berygtede aids, der betragtes som en uhelbredelig sygdom i dag i dag, ingen undtagelse.

Næsten lige fra begyndelsen af ​​HIV-epidemien var der sjældne tilfælde, hvor en person var fuldstændig resistent overfor viruset eller virusets bærestatus, ikke gik ind i aids-scenen.Undersøgelser har vist, at det overfladiske lymfocytiske protein CCR5, eller snarere dets mangel hos nogle mennesker, skyldes.

Faktum er, at når HIV-viruset kommer ind i kroppen, søger det at komme ind i lymfocytterne – de vigtigste immunceller, der er involveret i at beskytte kroppen mod infektioner. For at kunne komme ind i lymfocytten skal konvolutproteinet på overfladen af ​​virussen binde til to cellulære proteinreceptorer på overfladen af ​​lymfocytterne, hvoraf den ene er CCR5-proteinet (Deng et al., 1996). Det viste sig, at nogle mennesker er bærere af en mutation, som forhindrer syntesen af ​​CR5, og derfor er deres lymfocytter resistente mod infektion med de fleste HIV-varianter.

Timothy Ray Brown (i centrum) – den første og eneste mand i dag, som er blevet helbredt af aids. Til behandling af akut leukæmi blev han ved et uheld transplanteret med knoglemarv fra en donor, der havde en mutation af proteinet CCR5, hvilket giver resistens overfor HIV. Billeder fra flickr.com

Der kan være andre mekanismer med hiv-immunitet, som vi simpelthen ikke ved om. For eksempel offentliggjorde et team af franske forskere, der arbejdede sammen med en gruppe på 1.700 HIV-inficerede mennesker, resultaterne af en undersøgelse af to usædvanlige tilfælde af resistens mod infektion, der ikke var forbundet med mangel på CR5-protein (Colson et al., 2014).I det første tilfælde blev patienten diagnosticeret så tidligt som 1985, selv om han ikke tog nogen antivirale lægemidler, viste standardprøver en fuldstændig afgivelse fra viruset. Hverken i blodet eller i blodcellekulturen hos denne person var der spor af tilstedeværelsen af ​​en "levende" virus.

Selvfølgelig var det første spørgsmål, der opstod, at patienten virkelig var inficeret, eller var forskerne udsat for en sjælden diagnostisk fejl? Imidlertid viste yderligere tests, at infektionen fandt sted: HIV-antistoffer og nogle fragmenter af virale proteiner blev påvist i hans blod såvel som små mængder viralt DNA, som kun kunne bestemmes ved anvendelse af yderst følsomme metoder.

Forskere forsøgte at inficere lymfocytter taget fra denne patient med "laboratorie" varianten af ​​HIV. Imidlertid mislykkedes dette forsøg i modsætning til kontrollymfocytter taget fra andre patienter. Denne gang fastslog forskerne, at CCR5-proteinet var til stede på lymfocytter af en usædvanlig patient, og indså, at de havde at gøre med en ny mekanisme til blokering af replikationen af ​​HIV-genomet.

En mulig nøgle til forklaringen af ​​dette fænomen blev fundet i de små mængder viralt DNA, som stadig var i stand til at isolere fra patientens blod. Analyse af deres nukleotidsekvens har vist, at dette virusgenomet simpelthen er fyldt med mutationer. Ca. en fjerdedel af codons blev muteret*kodende for aminosyretryptophanet, som som et resultat blev til stopkodoner, der stopper proteinsyntese.

Faktisk er mekanismerne til immunforsvar, der kunne inaktivere virussen på denne måde, allerede kendt. HIV tilhører vira med RNA-genomet, og for at formere sig må det gå gennem et stadium af revers transkription, det vil sige, at RNA skal omdannes til DNA. En gruppe af cellulære proteiner fra APOBEC3G-familien kan afskære det virale genom på dette stadium. De "river" aminogruppen (-NH2) fra cytosin nukleotider, dreje dem til uracil. Som et resultat fremkommer genet "uracil-adenin" i genomet i stedet for komplementære par nukleotider "cytosin-guanin" -parener. Da de to guaniner er inkluderet i tryptofankodonet, erstatter de dem med adenin tryptophancodonet i et stopkodon (Sheehy et al., 2002).

Normalt formår hiv at omgå dette niveau af beskyttelse: Det har et særligt protein, der angriber og ødelægger APOBEC3G.Men af ​​en eller anden grund denne gang skete det ikke, og hele levedygtige virus blev muteret til en tilstand af fuldstændigt tab af funktionalitet.

I en almindelig person, når inficeret med HIV, passerer RNA-genomet af en virus succesfuldt gennem et stadium af revers transkription, som følge heraf fulde kopier af viralt DNA forekommer i cellen (og). I tilfælde af viral immunitet forårsager cellulære proteiner APOBEC3G, der forbinder virussen, en mutation i dens genom under revers transkription. Muteret HIV mister evnen til at syntetisere de proteiner, den har brug for, og kan ikke formere sig (b). Af: palfir.com

Forudsat at denne sag måske ikke er en enkelt sag, begyndte forskerne at søge blandt deres et og et halvt tusind patienter med en lignende historie. Og fundet! Denne person undlod også at registrere DNA eller RNA-vira ved hjælp af standardmetoder. I de små fragmenter af viralt DNA, der kunne findes i hans blod, var der også et stort antal mutationer, svarende til dem, der blev fundet i det første tilfælde. Lymfocytterne fra den anden patient var imidlertid ustabile til infektion med "laboratorie" -varianten af ​​HIV, derfor er det muligt, at resistensmekanismen for viruset er forskellig.

En lovende retning af dette værk er den videre undersøgelse af modstandsmekanismerne af lymfocytcellerne fra den første patient i forsøg med infektion med viruslaboratoriet. Det antages, at denne person har en sjælden variant af APOBEC3G genet, som HIV ikke kan omgå. Men selv om dette ville være et interessant fund, vil en sådan opdagelse sandsynligvis ikke have en bred praktisk anvendelse, da kun dets luftfartsselskaber kan drage fordel af en sådan mutation. Ikke desto mindre er der håb om, at undersøgelsen vil afsløre nogle tidligere ukendte immunforsvarsmekanismer, som vil give fremdrift til udviklingen af ​​nye lægemidler eller metoder til forebyggelse af hiv-infektion.

Forfatterne af dette værk fremsætter også hypotesen om, at virusets "fragmenter" i form af korte proteiner, som dannes som følge af den tidlige afslutning af proteinsyntese i nye stopkodoner, kan spille en rolle ved beskyttelsen af ​​cellerne mod reinfektion af hiv. Disse proteiner kan også udføre en beskyttende funktion, for eksempel ved at konkurrere med nogle proteiner, der er nødvendige for viruset eller på en særlig måde stimulere immunsystemet.Det udtrykte selv den antagelse, at det observerede fænomen er dannelsen af ​​viral resistens – er en naturlig proces endogenization HIV, dvs. en evolutionær proces, hvor den virale nucleinsyre bliver en del af genomet af en anden art .. (I dette tilfælde – den person).

Denne antagelse er ikke så fantastisk: vores genomer er fulde af "spor" af gamle infektioner – infektioner af retrovirus, der kan indlejre deres arvelige stoffer i vores DNA. Hvis en patogen, snarere end en inaktiveret virus indsættes i bærerens genom, giver det jo også beskyttelse mod geninfektion, så det har langt større chancer for at sprede sig i befolkningen. Og hvis vi starter en storstilet søgning efter mennesker, der bærer virussen med et stort antal inaktiverende mutationer, vil vi have mulighed for at observere endogenisering af HIV i realtid.

Referencer:
1. Colson P., Ravaux I., Tamalet C. et al. HIV-infektion går ind på endogenisering: to tilfælde // Clin. Microbiol. Inficere. 2014. V. 20. nr. 12. P. 1280-1288.
2. Sheehy A. M, Gaddis N. C., Choi J. D., og Malim M. H. Isolering af det humane gen, der hæmmer HIV-1-infektion. natur. 2002. V. 418. P. 646-650. DOI: 10.1038 / nature00939.
3. Deng, H., Liu R., Ellmeier, W. et al. Identifikation af en større co-receptor for primære isolater af HIV-1 // natur. 1996. V. 381, s. 661-666.


* En kodon er en enhed af en genetisk kode, der repræsenterer en triplet af nukleotidrester i DNA eller RNA, der koder for en aminosyre.


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: