Hundredvis af humane gener kan stadig erstatte lignende gærgener • Yulia Kondratenko • Videnskabsnyheder om "Elements" • Genetik, Evolution, Molekylærbiologi

Hundredvis af humane gener kan stadig erstatte lignende gærgener.

Fig. 1. Andelen af ​​udskiftelige (gul) og uerstattelige (blå) gener blandt de undersøgte par orthologiske gær- og humane gener til 12 klasser af metaboliske veje i KEGG-databasen (KEGG PATHWAY Database). Billede fra artiklen i diskussion Videnskab

På trods af at mennesker og gær deler en milliard års udvikling, har de hundredvis af gener med fælles oprindelse og funktioner. Det viser sig, at omkring halvdelen af ​​disse menneskelige gener stadig er i stand til at erstatte de tilsvarende gærgener. I dette tilfælde var det umuligt at forudsige substituerbarheden ved sekvenslighed eller ved niveauet af genekspression. Men underligt nok kan substitutionsevnen forudsiges, idet man kender processen involveret i genet. For eksempel var generne der var ansvarlige for initiering af DNA-replikation uerstattelige, og næsten alle generne for sterolbiosyntese i gær blev med succes erstattet af humane varianter.

For de fleste gener af enhver organisme (70-80%) kan orthologer findes (se homologe DNA-sekvenser) – gener af samme oprindelse – i andre, endda ret fjerne organismer. Genetiske orthologer er ikke forpligtet til at udføre de samme funktioner – de kan påtage sig forskellige roller i forskellige organismer.Overlapningen af ​​genet er særligt gunstig for dette, hvorefter en af ​​kopierne kan frigøre sig fra trykket i udvælgelsen og prøve sig i noget andet. Ikke desto mindre forbliver funktionen af ​​orthologe gener oftere den samme. Organismer har normalt ingen grund til at ændre noget, der allerede virker, især hvis det er noget, der produceres i store mængder. Derfor ændrer generene langsommere end ikke-kodende sekvenser, og aktivt arbejder gener ændrer sig endnu langsommere.

Og alligevel, hvor forskellige kan være orthologe gener i milliarder år efter deres adskillelse fra en fælles forfader? Forskere fra University of Texas i Austin besluttede at teste dette ved hjælp af en temmelig ligetil metode. De valgte 469 orthologe gener, der var til stede i gær og mennesker (og i øvrigt i en enkelt kopi for ikke at komplicere billedet) og kontrolleret, hvilke af de menneskelige gener der stadig er egnede til gær – efter en milliard år af deres separate udvikling.

For det første blev for hver af de udvalgte gener opnået en gærstamme, hvorfra dette gen blev slukket eller endog helt fjernet. Genene til eksperimentet blev valgt således, at gæren uden dem ikke kunne vokse.Særlige gærplasmider blev indført i de opnåede stammer med det tilsvarende humane gen, som enten arbejdede konstant eller kunne indbefattes ved tilsætning af et bestemt stof. Nogle gange måtte udtrykket af det humane gen justeres, således at det tilsvarende protein ikke akkumulerede i giftige mængder. Som et resultat heraf blev næsten halvdelen (47%) af de handicappede eller slettede gærgener erstattet af humane homologer. Det ser ud til, at en person har gået ret langt fra gæren – og dog er en væsentlig del af hans testede gener stadig egnet til gær.

Det var interessant at finde ud af, hvad der er almindeligt i de humane og gærgener, der forblev erstatningsberettigede. Forskere vurderede 104 karakteristika, som kunne påvirke genernes evne til at erstatte hinanden. Blandt dem var: sekvenslighed, akkumulering af RNA og protein og deres størrelse, transkriptions- og oversættelseshastigheder og mange andre parametre (egenskaber blev taget fra KEGG – Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes biologiske database; figur 1). På en forventet måde var sekvenslikhed signifikant, men i de fleste tilfælde var det ikke muligt at forudsige, om et humant gen ville være egnet til erstatning af en gærortolog.De mest modsatte gener (mindre end 20% af de kodede aminosyre-kampe) kunne virkelig ikke erstatte de tilsvarende gærgener, og de mest lignende (mere end 50% af kodede aminosyre-kampe) var oftest egnede som substitutter. Imidlertid faldt de fleste af de studerede gener ind i mellemområdet – fra 20 til 50% af de kodede aminosyres lighed – og ved lighed mellem deres sekvenser var det umuligt at forudsige, om det humane protein ville være egnet som en gærudskiftning.

Uventet var, at genets udskiftelighed ikke kunne forudsiges af udtryksniveauet. Jo jo mere aktive genet fungerer, jo mere risikabelt er det at ændre, og jo langsommere udvikler det sig. Derfor ville man forvente, at jo stærkere et gen udtrykkes, desto mere sandsynligt vil det være i stand til at erstatte det orthologiske gen af ​​en repræsentant for en anden art, men i det generelle tilfælde blev dette mønster ikke observeret.

Men også uventet kan substitutionsevnen af ​​orthologe gener forudsiges ved at kende processen i hvilken deres produkter deltager. Således var humane gener involveret i initiering af DNA-replikation ikke egnede til gær, og næsten alle gener for sterolbiosyntese (seSterol) – katalysere overgangen af ​​acetylco-enzym A til kolesterol hos mennesker og ergosterol (se ergosterol) i gær – kom op.

Interessant var billedet med generne af proteasomet – en molekylær maskine til destruktion af uønskede proteiner. Proteasomet består af flere proteinringene stablet oven på hinanden. De ydre ringe består af alfa-underenheder, og de tjener som proteasoms porte og styrer hvad der kommer ind i det. Ringene i midten består af beta-underenheder, der er i stand til at hydrolyse de proteiner, der falder inde i proteasomet. Alle gener, som koder for alfa-subunitproteiner, viste sig at være udskiftelige, og de fleste af beta-underenhedsgenerne var uundværlige (figur 2). Samtidig interagerer proteinprodukter af uerstattelige gener med hinanden. Forskere har forsøgt at erstatte gærproteasomegenene med de orthologiske gener af andre andre organismer end mennesker. Og som for humane gener kunne udenlandske gener erstatte alfaunderenhederne fra gærproteasomer, men de kunne ikke erstatte beta-underenhederne. Det viser sig, at dele af proteasomet blev udsat for forskellige udvælgelsestryk. Her ses vi igen adskillelsen af ​​funktioner: proteiner,der var involveret i hydrolyse, var uundværlige, og de proteiner, der udgør indgangen til proteasomet, kunne erstattes af tilsvarende proteiner fra andre organismer.

Fig. 2. Udskiftelige (gul) og uerstattelige (blå) proteiner som del af proteasomet. Til venstre interaktionsgrænsefladen mellem to gærproteiner er vist, hvoraf den ene også kan opfyldes af det humane protein, på trods af at aminosyresekvenserne af humane og gærvarianterne kun er halvt ens. I dette tilfælde er kun formen af ​​proteinet vigtige. Billede fra artiklen i diskussion Videnskab

At dømme efter resultaterne af dette arbejde, hvis nogle gener begynder at ændre sig, foretrækker de at gøre det i selskab med deres nærmeste kolleger. Faktisk skal proteiner, der deltager i den samme proces, tilpasse sig hinanden, så systemet som helhed stadig virker.

Ud over den grundlæggende interesse (for at forstå, hvor langt de tilsvarende proteiner af menneske og gær har divergeret), producerede arbejdet også vigtige praktiske resultater. Når alt kommer til alt, på gær, som på unicellulære organismer, der multiplicerer hurtigt, er det praktisk at oprette eksperimenter.Resultaterne af forskning på gær er imidlertid vanskelige at ekstrapolere til, hvad der er af den største praktiske interesse – humanbiologi. Ifølge forskere er det teoretisk muligt at opnå gærstammer med hele metaboliske veje bestående af humane enzymer. I sådan "humaniseret" gær vil det være hensigtsmæssigt at undersøge humane proteiner såvel som testpotentielle lægemidler.

Kilde: Aashiq H. Kachroo, Jon M. Laurent, Christopher M. Yellman, Austin G. Meyer, Claus O. Wilke, Edward M. Marcotte. Systematisk humanisering af gener afslører og genetisk modalitet // Videnskab. 2015. V. 348, s. 921-925.

Yulia Kondratenko


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: