Hvordan netrinproteinet fortæller axoner, hvor de skal vokse • Vera Bashmakova • Videnskabsnyheder om "Elements" • Molekylærbiologi, neurobiologi

Hvordan netrinprotein fortæller axoner, hvor de skal vokse

Fig. 1. "Portræt af en helt". Strukturen af ​​gratis netrin-1 fra to sider. LN-domæne vist i blåt, LE-1 (første LE-domæne modul) – grøn, LE-2 – pink, LE-3 – rød, LC vises slet ikke. I sidepanelet – bindingsstedet for LN-domænet med calciumion, der er nødvendigt for at opnå den korrekte konformation for netrin Bogstaver og tal betegne aminosyrer og deres sekvensnumre i proteinet. Billede fra artiklen i diskussionVidenskab

Celler kommunikerer med hinanden ved hjælp af kemiske signaler. Ved at adskille visse stoffer kan cellen "kalde" andre celler til sig selv eller "skræmme" dem, give dem forskellige oplysninger, "ring for hjælp" til immunsystemets celler i tilfælde af angreb fra patogener. Kemisk kommunikation mellem celler spiller en afgørende rolle i en række cellulære processer. Vi overvejer i detaljer en af ​​disse processer – axonal vejledning – og rollen som "kemisk hint" i det – netrinprotein. Ved binding til forskellige receptorer danner netrin helt forskellige komplekser, hvilket fører til forskellige kaskader af reaktioner, der kan rotere axonvækstkeglen forskelligt.

Axonal vejledning er en kompleks proces, som følge af, at axonen vokser til det rette sted, og ikke hvor som helst.Det er overflødigt at sige, hvilken slags nøjagtighed der er brug for her – forestil dig f.eks. En axons rejse fra rygmarven til hælen. Eller – et mindre indlysende, men vigtigere eksempel – dannelsen af ​​korrekte forbindelser mellem neuroner i hjernen, uden hvilken hjernen ikke virker (om hvor svært det er, kompliceret og interessant, kan du læse artiklen Blue Brain Project: hvordan alt er forbundet?) .

Axonens meget spids – keglen af ​​vækst – er ekstremt mobil og man kan sige en nysgerrig formation. Han er fyldt med receptorer til de såkaldte "kemiske prompter" – stoffer der omgiver axonen udefra og fortæller ham, hvor de skal vokse. Det antages, at bindingen af ​​en receptor på en vækstkegle med en kemisk antydning forårsager en reaktionskaskade, der fører til en omorganisering af cytoskelettet og en rotation af vækstkeglen – og dermed til en ændring i axons vækstretning. Så du forestiller dig, hvordan vækstkeglen "fanger" signalerne fra forskellige hints, det drejer sig om i forskellige retninger, og endelig vælger man den endelige retning, det drejer hele axonen der.

Kemiske prompter kan placeres på overfladen af ​​de omkringliggende axonceller eller frigives af disse celler i miljøet.Hvis de er fastgjort til overfladen af ​​cellerne, kan de kun virke ved direkte kontakt mellem disse celler og vækstkeglen; hvis de frigives i miljøet, øges deres rækkevidde. De fleste kemiske prompter spiller ikke kun en rolle i axonal målretning, men også i andre processer, f.eks. Ved invasion af blodkar – angiogenese.

Der er flere klasser af kemiske tips:

  • Semaforer (fra ordet "semaphore") – kan begge adskilles af cellerne, der omgiver neuronen eller er placeret på deres overflade. De støder i grunden, "skræmme væk" axoner, der ikke tillader dem at spire i upassende områder.
  • Netrins (fra sanskrit "netr" – leder) – kendetegnes af de omkringliggende axonceller og kan begge tiltrække axoner og skræmme dem væk.
  • Slites (se Slit-Robo) – udskilles af nabo-celler og ved at binde til Robo-receptorer, skræmme væk axoner.
  • Ephrins er placeret på overfladen af ​​de omkringliggende axonceller. Disse molekyler invertere kan være både ligander og receptorer. Forbindelsen med ephrinreceptorer på vækstkeglen kan både tiltrække og skræmme neuroner; på samme tidkombinere dem med disse samme ephrinreceptorer kan også føre til forandringer inden for de celler på overfladen af ​​hvilke ephrins selv.
  • Celleadhæsionsmolekyler er placeret på overfladen af ​​næsten alle celler i kroppen og binder dem til hinanden og til den ekstracellulære matrix. De er vigtige ikke kun for axonal vejledning, men også for mange andre processer: uden dem ville vores krop have brudt op i separate celler.
  • Og også andre, lidt mindre specialiserede molekyler.

Som du sikkert har bemærket, udfører nogle af de ovenfor beskrevne molekyler kun én handling – for eksempel skræmmer de kun axonen, mens andre både kan tiltrække og skræmme axoner afhængigt af specifikke forhold, primært på tilstedeværelsen af eller andre receptorer. Som følge heraf vil axonen på vækstkeglen, hvoraf de "attraktive" receptorer til dette molekyle er placeret, spire til, hvor dette kemiske led er placeret, og axonen på vækstkeglen, som receptorerne er "afstødende", vil undgå stedet med dette led som plaget. Og omkring væksten kegler mange forskellige tips,og på selve keglen er der mange forskellige receptorer, og som følge heraf opsummeres alle de modtagne signaler, og axonen vokser, hvor den endelige vektor viser det.

En stor international gruppe af forskere satte op til at undersøge en af ​​klasserne af kemiske prompter – nethrins – mere detaljeret og forstå på molekylært niveau, hvordan disse molekyler formår at handle på den modsatte måde på axoner. Selve arbejdet er ikke særlig interessant for offentligheden, men dets eksempel viser tydeligt de regler, hvormed proteiner interagerer med hinanden, og hvordan disse interaktioner kan påvirke celleliv.

Proteinet består af adskilte domæner – funktionelle grupper med en kompleks tertiær struktur – og linkerområder der forbinder dem – kæder af aminosyrer, der næsten ikke har nogen struktur og repræsenterer som sådan en streng mellem to domæner. Forskellige proteiner kan have separate domæner, der er næsten ens og udfører lignende funktioner. Der er databaser på protein domæner (for eksempel pfam og scop). Som regel navngives et domæne efter proteinet, hvor det først blev opdaget, eller ifølge det, hvor det bedst blev studeret; ofte et domænenavn har intet at gøre med dets funktion.Kombinationen af ​​domæner, deres rækkefølge og længden af ​​linkersiderne mellem dem bestemmer i vid udstrækning de endelige egenskaber af proteinet. At binde et domæne til et andet domæne af dette eller et andet protein eller til et lille signalmolekyle kan drastisk ændre dets egenskaber såvel som egenskaberne af hele proteinet. Ændringer i disse egenskaber kan forårsage lavine-lignende kaskader af reaktioner, hvilket resulterer i en seriøs omorganisering af cellelivet.

I arbejdet blev overvejet:

  • Netrin-1 (figur 1) – en af ​​de vigtigste netrinov. Musen består af 603 aminosyrer, hos mennesker – fra 604. Den har tre domæner – laminin N-terminal eller LN (se Laminin N-terminal); lamineret EGF-lignende (se EGF-lignende domæne), der består af tre moduler, i midten; og et lille positivt ladet LC-domæne ved C-terminalen.
  • DCC er dens "attraktive" receptor. Bindes til LN-LE-domænerne af netrin-1 gennem dens type III fibronektindomæner (se Fibronectin type III domæne).
  • Neogenin (se N. H. Wilson, B. Key, 2007. Neogenin: En receptor, mange funktioner) er en multifunktionel receptor, som har nogle strukturelle ligheder med DCC. Det kan også spille en rolle i axonal målretning på grund af binding til netrin-1.
  • Unc5 er en repulsiv netrin-1 receptor.

Netrin-1 danner et tetramerisk kompleks med neogenin

Et enkelt netrinmolekyle er i princippet ikke i stand til at binde med et enkelt neogeninmolekyle: linkeren mellem neogenins nethrinbindende domæner kan ikke strække sig for at klæbe til de ønskede netrin-domæner. Derfor danner netrin-1 komplekser med receptorer, hvor flere netrinov binder til adskillige receptormolekyler. Det kompleks, som netrin-1 danner med neogenin, består af to netrinmolekyler og to receptormolekyler. Samtidig ændrer Netrin praktisk taget ikke dets konformation i sammenligning med den frie tilstand. To netrinser står krydsvis og interlocker med deres mellemliggende LE-2-domæner, og to parallelle neogeniner er forbundet til deres ender (figur 2).

Fig. 2. Bindende netrin-1 med neogenin i det tetrameriske kompleks (En). I sidepanelet De resulterende bindinger er vist mere detaljeret: mellem netrin LN-domænet og neogenins FN4 domæne (to bindinger i kompleksets to ender, den) mellem netrin LE3-domænet og neogenin FN5-domænet (også to links i de to ender af komplekset, C) og endelig mellem to LE2-domæner af to netriner (en forbindelse i selve midten af ​​komplekset, D). Billede fra artiklen i diskussion Videnskab

Netrin-1 binder til DCC

I DCC er linkeren (forbindelsen mellem to domæner) mellem FN4 og FN5 domæner kortere end Neogenins, og derfor kan den ikke binde til netrin-1 i et sådant smukt tetramerisk kompleks som Neogenin. I stedet veksler netrin og DCC i lange (teoretisk uendelige) kæder (figur 3). På samme tid er DCC-molekyler i disse kæder parallelle med hinanden såvel som neogeninmolekyler i det ovenfor beskrevne kompleks.

Fig. 3. Komplekset mellem Netrin-1 og DCC (En). I sidepanelet (den og C) sammenligning af obligationer dannet af identiske netrin-domæner med DCC og netrin med neogenin. Det kan ses, at de dannede bindinger er næsten identiske; men på grund af den kortere linker kan DCC ikke danne den samme tetrameriske struktur med netin som neogenin, men i stedet danner en lang-lang kæde (D). Billede fra artiklen i diskussion Videnskab

Andre funktioner

Forskerne foreslog, at da forbindelserne mellem netrin-1 med DCC og netrin-1 med neogenin er næsten identiske, er det muligt, at når netrin forbinder med en ende på en receptor og den anden til den anden. Lad os heller ikke glemme den "repulsive" receptor til netrin-1 – Unc-5.Tilsyneladende forbinder han sig med netrin LE2-domænet (se R. R. Kruger et al., 2004. Kortlægning af Netrin Receptor Binding Reveals). Som et resultat kan der ud over de to strukturer, der er beskrevet ovenfor, opnås andre, i hvilke netrin, neogenin, DCC og UNC5 holder sammen i de mest bizarre kombinationer, hvilket fører til de mest varierede konsekvenser: Forskellige ændringer i konformationens konformation fører til forskellige stadier af reaktioner, der kan være helt forskellige. Forskellige roterer keglen af ​​vækst af axonen. På lignende måde kan andre signalmolekyler virke, hvis virkninger varierer afhængigt af, hvilke receptorer de er kommet for at nå.

Kilde af: Kai Xu, Zhuhao Wu, Nicolas Renier et al. Strukturer af netrin-1 Videnskab. 2014. V. 344. P. 1275-1279.

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: