Liv uden valg: god eller fare?

Liv uden valg: god eller fare?

Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina
"Trinity Option" nr. 23 (117), 20. november 2012

Alexey Kondrashov

En person i et civiliseret samfund lever mere og mere socialt og mindre og mindre biologisk. Han overvinder succesfuldt de begrænsninger, som naturen har pålagt ham: Han lever i ethvert klima, han mesterer nye fødevareressourcer, har lært at bekæmpe smitsomme sygdomme. Mange faktorer, der tidligere var nødt til at dræbe et menneske, er nu ophørt med at være dødelig for ham. Læger har lært at pleje for tidlige og svage nyfødte; vaccination beskytter mod farlige infektioner, og i tilfælde af infektion med infektionsbekæmpelse antibiotika; samfundet bekymrer sig om de syge og handicappede. Selv om alt dette virker ufuldstændigt, har civilisationen radikalt forbedret en persons biologiske tilpasningsevne – hans overlevelse i miljøet. Men mennesket kan ikke komme væk fra hans genetik, og vi kan ikke ændre de processer, der forekommer under disse forhold. For at forstå, hvad der sker med mennesket i dag, og hvad der venter os i fremtiden, har vi forsøgt med hjælp fra en evolutionær biolog, biologisk videnskabelig læge Alexey Kondrashov, en professor ved University of Michigan og det fakultet for bioteknologi og bioinformatik i Moskva State University, der holdt en offentlig foredrag på All-Russian Science Festival 2012.

Med hensyn til evolutionær biologi har det naturlige valg mindre og mindre indflydelse på den moderne mand, det vil sige en sådan kraft, der fjerner mindre tilpassede individer fra befolkningen og efterlader dem mere passende, da sidstnævnte forlader flere afkom. "Der er et udvalg af positive og negative– forklarer Alexey Kondrashov. – Positivt udvalg favoriserer nogle nye nyttige egenskaber. For eksempel var alle i befolkningen hvid, da en sort mutant dukkede op, viste dette træk sig at være nyttigt, og efter et stykke tid kunne efterkommerne af denne svarte mutant oversvømme hele befolkningen. Et negativt udvalg favoriserer tværtimod de gamle og fælles egenskaber. Alle hvide og hvide til at være gode, men en mutation er opstået, og sort er optrådt, og sort er dårligt. Følgelig vil afkomene fra denne mutant ikke overleve, og det "sorte" gen vil flyve ud af befolkningen. Darwin var primært interesseret i evolution, dvs. langsomme ændringer, og han tænkte mest og skrev om positivt udvalg.Og om mange negative ideer tænkte Ivan Ivanovich Schmalhausen meget."Det er dette valg, der er blevet svækket i den moderne mand – ugunstige gener fra befolkningen flyver ikke ud, men akkumuleres. På det generelle koncept er dette blevet klart i lang tid, men i de senere år er der vist data, der giver mulighed for kvantitativ vurdering af denne proces takket være udviklingen af ​​moderne forskningsmetoder.

Fejl i biomolekylære maskiner

Mutationer opstår konstant i vores DNA – ændringer. Hertil kommer, at hverken strålingseksponering eller kemiske mutagenser er nødvendige – processen fortsætter spontant. "Som Buddha sagde, er alt, der består af dele ødelagt, – siger Kondrashov. "Før han gik til nirvana, samlede han disiplene og talte disse fire ord. Anvendt på biologiske molekyler, Buddhaen var helt rigtig, ja, de består af dele og kan falde sammen. Og mutationsprocessen er en manifestation af hele materialets tendens til kaos."Mutationer er uundgåelige, da DNA er et meget langt molekyle (den totale længde af alle genomiske molekyler i en human celle er ca. en meter) et nukleotid tykt – det kan naturligvis ikke være perfekt.

Der er tre hovedkilder til mutationer. Den første er de fejl, der opstår under replikation – fordobling af DNA-molekylet. Hovedaktoren i denne proces er DNA-polymeraseenzymet. Efter at DNA's dobbelthelikopter er opdelt i to separate tråde, går DNA-polymerase langs hver streng og samler et par til det ved at bruge den gamle streng som en matrix. Det vil sige, hvis hun ser bogstavet A (adenin) på den gamle tråd, lægger hun brevet T (tymin) til den nye tråd. "Men i omkring et tilfælde ud af 100 tusind indsætter det det forkerte brev – forklarer Alexey Kondrashov. – Og det mest bemærkelsesværdige er, at når hun tilføjer et brev, forsøger hun straks at rive den af. Resultatet er, at brevet forbinder forkert med en sandsynlighed på ca. 10-5og hvis brevet er forkert vedhæftet, vil det heller ikke blive revet af med en sandsynlighed på 10-5. Så sandsynligheden for en mutation er omkring 10-10 brev til replikation. Prøv at skrive og acceptere, at DNA polymerase virker fint.“.

Imidlertid sker replikationsfejl med en sandsynlighed på 1010 brevet er den vigtigste kilde til mutationer. Den anden kilde til mutationer er DNA reparationsfejl.Reparation er reparation af skade, og skader er det, der bryder molekylets kemiske struktur, så DNA'et forringes. Vi taler for eksempel om at bryde en eller begge tråde, syning af trådene sammen ikke af svage hydrogenbindinger, men ved kovalente bindinger, så de ikke kan divergere mv. "I hver menneskelig celle forekommer der flere hundrede tusinde spontane skader hver dag – siger Kondrashov. – Og de skal repareres, fordi cellen ellers vil dø. Og hvis der opstod en slags fejl som følge af reparationen, vil det også være en mutation"Den tredje kilde til mutationer er fejl under rekombination under meiosis-reduktionscelleopdeling, der fører til dannelsen af ​​diploide celler med et dobbelt sæt af kromosomer, haploid, med et enkelt sæt kromosomer. Dette er et nødvendigt stadium af modning af kimceller og under rekombination, når kromosomerne udveksles i stykker – der kan opstå fejl.

Hvad og hvor meget

99% af mutationer er nukleotidsubstitutioner, siger Alexey Kondrashov, for eksempel, når cytosin (C) ændres til guanin (G). Dette er kilden til en enkelt nukleotidpolymorfisme (enkelt nukleotid polymorfisme, SNP). Derudover kan der være korte udfald med flere bogstaver eller omvendt korte insertioner af en eller to eller tre nukleotider.Mindre ofte forekommer der store hændelser – nedfald eller indsættelse af 100 eller flere, nogle gange op til en million nukleotider eller omdrejning af et stykke DNA gennem 180 °. Det er nødvendigt at forstå, at mutationer er langt fra altid dårlige. Det er en kilde til genetisk variation, og uden mutationer ville der ikke være nogen udvikling, som resulterede i, at hele verdens levende mangfoldighed opstod.

Med fremkomsten af ​​sekventeringsmetoder er omkostningerne ved bestemmelse af nukleotidernes sekvens i det fulde genom blevet reduceret radikalt. Og der var nye muligheder for at kvantificere forekomsten af ​​mutationer. Hvis han tidligere, som Kondrashov minder om, måtte han bruge flere år på omhyggeligt at studere Drosophila-vingerne og vælge mutanter, er det nu muligt at sekvensere genotyperne af mor, far og mor-datter for $ 300 og sammenligne dem. Som følge heraf findes alle nye mutationer, der opstod under generationsændringen, hvilket betyder, at de er opstået i forældrenes kønsceller. Hvad angår mennesker, er mængden af ​​mutationer i det humane genom, som forskere har beregnet, omkring 10-8 pr. generation pr nukleotid.

Faldgruber i genomet

Alle mennesker adskiller sig i forskellige eksterne og interne funktioner. Og genetisk adskiller to menneskelige individer sig i et bogstav af den genetiske kode for hver 1000 nukleotider. En forskel pr. 1000 er ikke meget, i betragtning af at frugtfluer for eksempel har en forskel pr. 100 og skizofilum i en svampe – en forskel pr. 10, og det er nu et absolut rekord af genetisk mangfoldighed. Alligevel betyder det meget, at der er mellem 35 millioner korte forskelle mellem to menneskelige individer, enkeltbogstavsudskiftninger. Men da hver aminosyre er kodet af tre nukleotider (en triplet eller et codon), fører ikke alle nukleotidsubstitutioner i DNA til udskiftning af en aminosyre i et protein, men kun den såkaldte ikke-synonyme. Og sådanne ikke-synonyme substitutioner, der fører til en ændring i proteinmolekylet, hver person i proteinkodende gener omkring 10 tusind. Ca. 10% af dem er ikke ubrugelige, men skadelige, hvilket reducerer fitness. Blandt dem er dødelige. Biologer har fundet ud af, at både Drosophila og hvirveldyrsdyr har et gennemsnit på en eller to dødelige mutationer pr. Genotype. Organismen dør ikke, fordi disse mutationer er i en heterozygot tilstand, dvs.mutantgenet duplikeres af det normale gen på det parrede kromosom. Derudover bærer den humane genotype i gennemsnit ca. 100 store aflejringer og insertioner i DNA, hvis totale længde er ca. 3 millioner nukleotider. Genotypen af ​​Nobelprisvurderingen, medforfatter af DNA-dobbelthelixmodellen af ​​James Watson, som det viste sig under hans sekventering, bærer det sædvanlige antal svagt skadelige mutationer og 12 stærkt skadelige mutationer, der gemmer sig bag normale gener i heterozygotilstanden. Selvfølgelig påvirker de ikke James Watsons fitness og succes. Men hvis der er mere skadelige mutationer, og de ikke bliver ryddet op ved udvælgelse, vil balancen blive brudt, og fitnessen i den menneskelige befolkning vil uundgåeligt falde.

Som Alexey Kondrashov understregede, forstod Darwin dette problem, som skrev: "I savager dør de, der er svage, enten i krop eller sind, hurtigt. Og dem, der overlever, viser som regel mægtig helbred. Og vi civiliserede mennesker gør vores bedste for at forhindre denne elimineringsproces: Vi skaber husly for de psykisk forsinkede, de handicappede og de syge, udsteder love, der støtter de fattige, og vores læger forsøger deres bedste for at redde hver menneskes liv til den sidste mulighed.Der er grund til at tro, at vaccination har sparet hundredvis af liv, der ellers ville være døde af kopper. Derfor fortsætter selv svage medlemmer af civiliserede samfund med at formere sig. Enhver, der er interesseret i at opdrætte kæledyr, vil ikke tvivle på, at det er yderst skadeligt for den menneskelige befolkning.“.

Model af menneskeheden på fluerne

Interessant viste det sig at være muligt at bekræfte i eksperimentet. Et sådant forsøg – med udelukkelse af udvælgelse – etablerede Kondrashov og hans kolleger for 15 år siden. De modellerede levevilkårene for en moderne person på drosophila fluer. Par af fluer – han og hun – blev anbragt i separate "lejligheder" – reagensglas, hvor de ikke konkurrerede om mad med andre fluer, som det sker med "fælles" genbosættelse. Par har afkom, og biologer har begrænset antallet af æg, der er lagt for at eliminere konkurrence mellem larverne. Fra hver "familie" af fluer blev unge mænd og kvinder taget, blandet og blandet i nye "separate lejligheder". Udelukkelsen af ​​udvælgelse blev udtrykt i mangel af konkurrence og i det faktum, at hvert par, uanset genotype, bragte samme antal efterkommere. Og så i 30 generationer.Hver 10 generationer vurderede forskerne larvernes fitness – deres konkurrenceevne for mad i barske forhold. Resultatet – i løbet af eksperimentet (over 30 generationer) blev larval-fitness mere end fordoblet. Og i en generation, forskerne beregnet, faldt det med 2%. Alexey Kondrashov mener, at det i naturen ville være faldet endnu mere end i laboratoriet. "Jeg vil gerne gentage dette forsøg og strække det i mindst 100 generationer, fordi der er en hypotese, at efter 100 generationer vil alle fluerne dø“.

Det er håbet, at forskere i den nærmeste fremtid vil være i stand til direkte at se, hvad der sker med det menneskelige genom. Når projektet "1000 genomes" er afsluttet, vil de have 1000 fuldstændigt sekventerede individuelle genomer (genotyper) i deres hænder, som kan sammenlignes for mutationer. Og om ti år vil disse genomer allerede være en million. "Negativt valg spredes med flere størrelsesordener mere end positivt. Derfor er tanken om, at efter en tid på grund af positiv udvælgelse vil vi have et stort hoved og små hænder, og vi vil alle være meget kloge osv., Er alt et spørgsmål om science fiction", – Alexey Kondrashov specificerer. Men hvad der sker med vores helbred er et spørgsmål. Men om ti år vil det være muligt at svare det mere eller mindre præcist, fordi vi kan kvantificere de ændringer, der forekommer i den menneskelige befolkning.

Om farerne ved forsvinden

Vi gentager, at mutationshastigheden i en person som beregnet af genetik er ca. 10-8 pr. generation pr nukleotid. Men det er interessant, at mænd og kvinder gør forskellige bidrag til deres barns mutationer. Nemlig modtager barnet flere gange flere mutationer fra faderen end fra moderen. Den første til at vise denne forskel var den engelske genetiker John Burdon Sanderson Huldain (John Burdon Sanderson Haldane), en af ​​skaberne af den syntetiske evolutionsteori. Han undersøgte genetik af hæmofili – en arvelig sygdom, udtrykt i blodkoagulation. Det er kendt, at genet, der er ansvarlig for hæmofili, er på X-kromosomet. Derfor har kvinder, der har et defekt X-kromosom i dette gen, ikke ramt af hæmofili, da de kompenserer det med et normalt gen på det parrede X-kromosom, men deres X-kromosom overføres sammen med sygdommen til sønnerne. Men spørgsmålet er, hvor opstår denne mutation,i kvindelige eller mandlige sexceller? Haldane betragtede begge varianter, og sammenlignede deres sandsynlighed, kom han til den konklusion, at størstedelen af ​​mutationer i hæmofili forekommer hos mandlige bakterieceller. En kvindelig luftfartsselskab modtager denne mutation fra sin far og sender den til sin søn, som bliver syg.

Senere analyserede forskere adskillige arvelige sygdomme forbundet med X-kromosomale gener, såsom multiple endokrine neoplasier, acrocephalosindactyly. Og det viste sig at i de fleste tilfælde forekommer mutationen først i den mandlige X-kromosom. Som James Crow skriver (James F. Crow, artikel i PNAS, 1997), i højere primater, herunder mennesker, er der i gennemsnit fem gange flere mannlige mutationer end kvindelige mutationer.

Årsagerne til denne ulighed er, at mandlige og kvindelige kønsceller dannes på forskellige måder. Ægernes forgængere gennemgår kun den sædvanlige celledeling (mitose) i embryonperioden. En pige er født med et færdigt sæt umodne oocytter (oocytter af den første rækkefølge), som i begyndelsen af ​​hendes pubertet skiftevis indgår reduktionsdivisionen, meiosis og danner æg (oocytter af anden rækkefølge).Forgængerne til spermatozoa – spermatogonia – er aktivt mitotisk opdelt i testikler fra pubertet til alderdom. Som følge heraf går ægget gennem 25 mitoser, der kulminerer i meioser, og antallet af mitoser, som sædemidlet passerer før meiose, afhænger af mandens alder. Hvis han er 18, er den omkring 100 mitoser, og hvis han er 50, så er der ca. 800 mitoser. Og jo flere celleafdelinger, jo flere DNA-replikationer, jo flere mutationer.

Heraf følger, at antallet af mutationer, som et barn modtager fra en far, stort set påvirkes af hans fars alder. Denne konklusion er ikke ny. Som Alexey Kondrashov forklarer, kom Wilhelm Weinberg først til ham (Wilhelm Weinberg), en tysk læge, en af ​​opdagerne af den grundlæggende lov om befolkningsgenetik (Hardy-Weinberg-loven). Men nu kan dette mønster bekræftes ved direkte forskning, da det er blevet muligt at sekvensere genomet og tælle antallet af mutationer. I august 2012 i natur udgivet en artikel af islandske forskere (første forfatter – Augustine Kong (Augustine Kong)), som beskriver resultaterne af en fuldstændig genomanalyse af 78 familier. Hver familie sekventerede faderens, moderens og barnets genom. Og sammenligne dem indbyrdes, beregnede de, hvor mange nye mutationer barnet erhvervede.Det viste sig, at barnet modtager et gennemsnit på 15 mutationer fra moderen, uanset alder. Og fra faderen – afhængigt af alder: hvis faderen er 20 år gammel – 25 mutationer, hvis 40 år – 65, og hvis 50 år – 85 mutationer. Det vil sige, at faderens liv hvert år tilføjer to nye mutationer til barnet. Arbejdets forfatteres konklusion: Mænd, der udsætter et barns fødsel i en sen alder, bør genoverveje deres livsplaner. Og lige nu i verden er der en tendens til en senere fædre. Hvis i 2004 var gennemsnitsalderen for fædre 35 år, nåede han allerede i 2007 40 år. Næsten hver tiende nyfødte far er over 50 år gammel.

Jo flere mutationer, jo mere skadelige blandt dem, der er forbundet med sygdomme. I flere undersøgelser er der opnået data, som senere faderskab truer barnet med risiko for neurologiske og psykiske sygdomme. Ifølge data fra Brain Institute i Queensland er børn af 50-årige fædre således dobbelt så tilbøjelige til at lide af skizofreni og autisme end børn af 20-årige fædre. I et forsøg på mus har forskere vist, at afkom fra gamle mænd har muteret gener, der er forbundet med skizofreni og autisme hos mennesker. Og ifølge forskere fra Tel Aviv University er fædre i alderen 55 år og derover fem gange mere tilbøjelige til at have et barn med Downs syndrom,risikoen for manisk-depressiv psykose hos et barn stiger med 37%, og hvert efterfølgende 10 år øges risikoen for skizofreni hos et barn med 30%. I et papir udgivet for tre år siden i natur, viser grafer af barnets kognitive præstation mod forældrenes alder. Det viser sig, at for ung en moder er uønsket for barnets intellekt – op til 20 år, og senere på hendes alder har praktisk talt ikke indflydelse på dette niveau. Men med faderens alder falder barnets kognitive præstation: Hvis faderen er 60 år gammel, så er barnets forventede mentale udvikling 5% lavere end for en 20-årig far. Resultaterne kan stole på, da de opnås på en meget stor prøve – mere end 30 tusinde børn. Den ældre far giver barnet 60 yderligere mutationer, sammenlignet med de unge, specificerer Kondrashov. Og det reducerer intellektuelle evner med omkring 5%. Det ser ud til at være lidt, men for befolkningen som helhed er fælles små fejl meget værre end store, men sjældne defekter. Der er praktisk taget intet valg imod de svage mutationer hos mennesker, de påvirker bestemt ikke antallet af børn. Og som følge heraf ophobes de i befolkningen.

Spørgsmålet opstår: Hvad med Downs syndrom – en konsekvens af et ekstra kromosom – sandsynligheden for, som vi ved, stiger med moderens alder? Det skyldes tilsyneladende, at kromosom-nondisjunction forekommer under den sidste division af meiosier, svarer Alexei Kondrashov. Husk at denne opdeling allerede forekommer i en kvindes voksne krop. Men det kan ske i spermatozonen, og det er en kendsgerning, at en vis mængde Down syndromer ikke opstår fra moderen, men fra faderen: "En nyligt offentliggjort artikel tog 90 individuelle spermatozoer og sekventerede dem, to af dem viste sig at være aneuploide – de havde et ekstra kromosom. Så alt dette sker hele tiden, kun vi ser det ikke, for normalt dør disse spermatozoer tidligt."

Så hvad skal man gøre?

Hvordan man håndterer dette problem er et vanskeligt spørgsmål, primært fordi det påvirker etiske spørgsmål. "Jeg vil dybest set ikke give nogen anbefalinger, fordi videnskabsmænd i etiske spørgsmål ikke har nogen særlig viden – siger professor kondrashov – Jeg kender fakta, og hvad er godt, hvad der er dårligt, jeg ved eller ikke kender så meget som enhver anden person. " Anvendelse af kunstig udvælgelse til mennesker er fascisme, og den tvungne sterilisering af ca. 400.000 mennesker i nazistiske Tyskland anerkendes som en forbrydelse mod menneskeheden. En anden ting er genetisk rådgivning, som gør det muligt for dig at undgå at have et barn med en arvelig sygdom, selv om det kun er de vanskeligste i dag at afskære på denne måde. I fremtiden er det sandsynligt, at alt vil være kendt om barnet, herunder hans intellekt og forventede levealder.

Kondrashov mener måske, at vi en dag vil lære at "rense" genomet fra skadelige mutationer og returnere det til den "ideelle tilstand": "Nu lyder det som en fantasi, men for 50 år siden og sekventering for to tusind dollars så fantastisk." Ifølge ham vil menneskeheden stå over for dette problem i den nærmeste fremtid og vil blive tvunget til på en eller anden måde at løse det. I mellemtiden kan du i det mindste redde dit barn fra risikoen for sen farskab – mænd kan fryse deres sæd i en ung alder, så senere kan de bruge det, når det er nødvendigt. Og i hele livet at være "evigt unge" fædre.


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: