Muteret menneskehed: Det vi lærte om vores mutationer i de 15 år af genomiske æra • Alexander Markov • Videnskabsnyheder om "Elements" • Genetik, Medicin, Evolution

Muteret menneskehed: Hvad vi lærte om vores mutationer i 15 år af genomisk æra

Fig. 1. Mængden af ​​mutagenese i forskellige organismer. Lodret akse – nukleotidsubstitutionshastigheden (pr. milliard basepar pr. generation) den horisontale – Stammen af ​​genomet (i millioner af basepar). Venstre diagram – vira og prokaryoter højre – eukaryoter (den højre graf viser også middelværdier for bakterier og arkæer). Rød linje svarer til niveauet af mutagenese svarende til en mutation pr. gen pr. generation. Det ses, at i vira og prokaryoter, jo større genomet er, desto lavere er mutagenesen, mens i eukaryoter observeres et omvendt forhold. Det ses også, at pattedyr er karakteriseret ved et ekstremt højt antal mutationer pr. Gen pr. Generation. Eubakterier – bakterier, archaea – archaea, dobbeltstrengede DNA-vira, enkeltstrengede DNA-vira – vira indeholdende dobbelt- og enkeltstrenget DNA, RNA-vira – RNA-indeholdende vira, Pattedyr – pattedyr, hvirvelløse dyr – invertebrater, planteplanter, unicellulære eukaryoter – unicellulære eukaryoter. Billede fra artiklen: Lynch M., 2010. Evolution of the mutation rate // Trends in genetics. V. 26. P. 345-352 (med ændringer)

I de 15 år, der er gået siden den første hårde aflæsning af det menneskelige genom, er vores viden om mutationer, som hele tiden opstår i vores gener, steget mange gange, og metoderne til at studere dem er blevet meget mere effektive og forskellige. I en anmeldelse artikel af amerikanske genetikere, offentliggjort i tidsskriftet Videnskabopsummerer undersøgelsen af ​​mutationsprocessen i Homo sapiens i det første årti og en halv af den "genomiske æra".

Mutagenese er et af de mest grundlæggende biologiske fænomener. Uden undtagelse er alle levende væsener genstand for mutationer. Tilfældige ændringer i DNA-nukleotidsekvensen forekommer både under replikation (reproduktion) af DNA-molekyler og i intervallerne mellem replikationshændelser (fx under virkningen af ​​ultraviolet stråling og andre mutagenser). De fleste mutationer korrigeres straks af specielle DNA reparationssystemer, men selv de mest komplekse og perfekte reparationssystemer giver ikke hundrede procent beskyttelse.

Mængden af ​​mutagenese er meget forskellig i forskellige organismer, men ingen af ​​skabningerne – fra virus til mennesker – er det ikke nul. Denne kendsgerning kan virke trivial, men det kræver faktisk en forklaring, og her er hvorfor.

Som regel er ikke-neutral (påvirker fitness) mutationer meget mere skadelige end nyttige. Dette sker rent rent sandsynligt (se Anna Karenina-princippet). Følgelig vil jo lavere mutagenesen, jo højere, alt andet lige, være den gennemsnitlige egnethed af disse organismers efterkommere.Derfor synes udvælgelsen altid at bidrage til at reducere mutagenesens hastighed: under dens virkning bør der udvikles mere og mere præcise replikations- og reparationssystemer. Hvorfor disse systemer ikke blev helt ufejlbare?

Årsagerne er sandsynligvis to. Den første kan kaldes "økonomisk". Højpræcisions replikations- og reparationssystemer vil sandsynligvis være for dyre: besværlige, energiintensive, deres arbejde vil bremse replikationen eller have andre skadelige bivirkninger. Desuden, jo mere netop disse systemer arbejder, desto svagere er udvælgelsestrykket rettet mod deres yderligere forbedring.

Den anden grund er selvfølgelig, at nyttige mutationer også er nej, og de forekommer (se: De tidlige stadier af tilpasning er forudsigelige, de senere er tilfældige, "Elements", 03/03/2015). Derfor, selv om medium Efterkommere af muterende organismer vil altid have lavere fitness end ikke-muterer, variationen i fitness og maksimal fitness først vil være højere. Derfor vil der i mange situationer, især med ændringer i miljøet, være en klar fordel på siden af ​​muterende organismer ikke kun på lang sigt (tusinder og millioner af år), men også på kort sigt (på en eller flere generations skala).For nogle organismer blev den direkte skade på for langsom mutation demonstreret eksperimentelt (se: Mutantvirus hjælper hinanden i kampen for overlevelse, Elements, 12. december 2005).

På en eller anden måde er mutationer uundgåelige, der er meget mere skadelige blandt dem end nyttige, og alle levende ting skal klare det (og i øvrigt tilpasse sig dette). Vi mennesker er ikke kun en undtagelse, men endda sammen med resten af ​​pattedyrene ligger langt foran de fleste levende væsener med hensyn til mutagenese pr. Individ pr. Generation (figur 1).

genom Homo sapiens blev først læst i groft omkring 15 år siden (se projektet "Human Genome"). Fra dette tidspunkt begyndte en ny æra i studiet af mutationsprocessen i vores art. Takket være den hurtige udvikling af sekventeringsteknologier og analysen af ​​genomiske sekvenser kender vi i dag umådeligt mere end i begyndelsen af ​​det 21. århundrede om mutationshastigheden, deres udbredelsesmønstre over genomet, deres rolle i forskellige patologier (herunder kræft) og andre egenskaber ved vores mutagenese, der har både teoretisk og praktisk værdi.

I det seneste nummer af bladet Videnskab udgivet et udvalg af artikler om dette brændende emne.De fleste af dem vedrører højt specialiserede, herunder medicinske spørgsmål, men en skrevet af genetikere fra University of Washington i Seattle giver et generelt overblik over, hvad vi har lært om vores mutationer i de sidste 10-15 år.

1. Germlinemutationshastigheden. Alle mutationer kan opdeles i somatisk (forekommer i det somatiske, det vil sige kroppens ikke-seksuelle celler i forskellige udviklingsstadier) og kimlinjemutationer (germline mutationer), der ændrer genomet af kimceller og arves af efterkommere. Fra et medicinsk synspunkt er begge typer mutationer ekstremt vigtige, og fra en evolutionær er sidstnævnte naturligvis vigtigere.

De første estimater af mutationshastigheden i kimlinjen hos mennesker blev lavet længe før genomiske æra, men deres nøjagtighed var lav. I dag anvendes flere tilgange til dette. En af dem er undersøgelsen af ​​stamtavler for at tælle nyoprettede mutationer med en klar fænotypisk virkning og høj penetrering (det vil sige sådanne mutationer, der ændrer fænotypen, for det første på en bestemt bestemt måde, for det andet for sikker). Som regel bruger de mutationer, der forårsager medfødte patologier – "Mendelian" (arvelig i henhold til lovene i Mendel) arvelige sygdomme.De er arvet ifølge Mendel, fordi de er forårsaget af enkeltmutationer, og ikke ved snedige kombinationer af tiere og hundredvis af "risiko alleler" i kombination med miljømæssige faktorer. I en nylig undersøgelse baseret på denne fremgangsmåde blev hastigheden af ​​enkeltnukleotidsubstitutioner hos mennesker estimeret til 1,28 mutationer pr. 100 millioner basepar pr. Generation (1,28 x 10-8 pr. nucleotid pr. generation) (M. Lynch, 2010. Rate, molekylært spektrum og konsekvenser af human mutation). Da der er ca. 6 mia. Basepar i det humane diploide genom, svarer dette til 77 nye mutationer pr. Gen pr. Generation.

En anden tilgang er baseret på sammenligning af genomerne af mennesker og andre primater. Ved at beregne forskellene i neutral (ikke under indflydelse af selektion) dele af genomet, er det muligt at sammenligne resultatet opnået med levetiden for den sidste fælles forfader af de arter, der sammenlignes (så vidt det kan vurderes ud fra paleontologiske data). Ifølge den neutrale teori om molekylær evolution bør akkumuleringen af ​​neutrale genetiske forskelle mellem arter fortrinsvis simpelthen være lig med frekvensen af ​​neutral mutagenese (så mange generationer som der er nye mutationer i hver generation for hvert individ).Derfor kan hastigheden af ​​mutagenese ved at kende tiden for divergens beregnes ved hjælp af formlen m = D/2thvor D – antallet af neutrale forskelle mellem arter t – Levetiden for den sidste fælles forfader i "generationerne tilbage". To i formlen fremkommer på grund af det faktum, at begge arter akkumulerede mutationer uafhængigt af hinanden efter divergens.

Der er dog mange faktorer, der krænker den rigtige løbet af "molekylet uret", og de sidste fælles forfædres paleontologiske datering for at sige det mildt er ikke altid korrekt. Derfor er pålideligheden af ​​denne metode lav. Ikke overraskende, de resultater, han gav, er noget anderledes. For eksempel, efter at have læst chimpanseegenetomet, blev hastigheden af ​​vores mutagenese anslået til 2,2 x 10-8 substitutioner for nukleotider pr. generation eller 132 nye mutationer for hver nyfødt – næsten dobbelt så mange som analysen af ​​arvelige sygdomme viste (The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005. Den oprindelige sekvens af chimpanseegenomet og sammenligning med det menneskelige genom).

I de seneste år har man, takket være en kraftig reduktion i omkostningerne ved fuldgenomsanalyse, fået mulighed for at estimere mutagenesehastigheden direkte, simpelthen ved at sammenligne forældrenes genomer med deres barns genomer og tælle nye mutationer. Andre tilgange fremkom især baseret på paleogenetiske data.Eksempelvis kunne læsning af neanderthalernes og andre gamle folks genomer gøre det muligt at estimere mutagenesehastigheden ved hjælp af antallet af "manglende mutationer" i disse genomer, det vil sige ved hvor meget mindre genetiske forskelle fra den fælles forfader den akkumulerede linje, uddødt for titusinder år siden, akkumuleret i forhold til vores nutid . Disse og andre nye metoder giver estimater i intervallet 1,0 × 10-8 op til 1,2 × 10-8 substitutioner for nukleotider pr. generation, det vil sige 60-72 nye mutationer i hver nyfødte. Og det er tilsyneladende tæt på sandheden.

Selvfølgelig er disse gennemsnitsværdier: for nogle individer kan antallet af nye mutationer være både mindre og signifikant højere end gennemsnittet. Under alle omstændigheder er det ingen tvivl: vi er alle inveterative mutanter! Det er langt fra os alle små ting som bakterier eller gær, hvor en enkelt ny mutation kan falde i tusind eller endog ti tusind "nyfødte" (celledivisioner) (figur 1).

I pattedyr er "under udvælgelse" 5-10% af genomet, og alt andet er for det meste skrald (politisk korrekt, det er områder hvor alle eller næsten alle mutationer er neutrale, det vil sige, påvirker ikke fitness og er ikke underlagt udvælgelse) ( se: Sammenligning af genomerne af 29 pattedyr kaster lys på menneskelig udvikling, "Elements", 11/05/2011).Derfor er ud af 60-70 nye mutationer i genomet af en gennemsnitlig nyfødt, omkring 3-7 skadelige. Hastigheden af ​​forekomsten af ​​gavnlige mutationer er ikke nøjagtigt kendt, men de er sandsynligvis sjældne nok til at blive forsømt, når man taler om en gennemsnitlig person.

Fra tre til syv nye skadelige mutationer for hver person i hver generation er en alarmerende stor mængde. Sterk rensning er nødvendig for at undgå degeneration, det vil sige den konstante akkumulering af genetisk belastning (se genetisk belastning). Hvis håbet er dårligt for udvælgelsen, er det fortsat at stole på høje bioteknologier: genteknologi, genterapi, in vitro befrugtning med kunstigt udvalg af embryoner og lignende (se: Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Liv uden valg: god eller fare?). Imidlertid er truslen om degeneration i artiklen under drøftelse ikke diskuteret (men dette problem er diskuteret i artiklerne refereret af forfatterne af anmeldelsen).

Ud over single-nukleotidsubstitutioner er der også insertioner og udfældninger ("indeler", se Indel), inversioner (drejer sig 180 °) og duplikationer af DNA-fragmenter med forskellige længder. Sådanne mutationer forekommer sjældnere end enkelt nukleotidsubstitutioner, men de påvirker et større antal nukleotider og påvirker naturligvis også sandsynligheden for udviklingen af ​​forskellige sygdomme.Det skønnes, at det for øjeblikket ikke er meget præcist, at hver person gennemsnitligt bruger omkring tre nye små (1-20 basispar) indsætninger og sletninger og 0,16 større (> 20 basepar).

At kende hastigheden af ​​mutagenese, befolkningsstørrelse og fertilitet, kan vi groft estimere den generelle skala af den moderne humanitets genetiske polymorfisme. Denne skala er imponerende: Kun i løbet af en sidste generations levetid i den menneskelige befolkning skal mere end 10 komme igen11 punktmutationer – meget mere end nukleotider i genomet! Tilsyneladende er enhver mulig punktmutation (undtagen dem, der er uforenelige med livet) i øjeblikket til stede i mindst hundrede eller andre mennesker, som bor på planeten. Selvfølgelig er der langt færre registrerede polymorfier, for før universel læsning af genomerne er sagen endnu ikke nået.

2. Mønstre af fordelingen af ​​mutationer i genomet. Som du ved, er mutationer tilfældige. I det mindste i den første tilnærmelse. Dette betyder imidlertid ikke, at sandsynligheden for forekomsten af ​​alle mutationer er helt den samme, eller at mutageneseprocessen er fuldstændig kaotisk i alle dens aspekter. Ved "tilfældighed" af mutationer menes en meget specifik ting, nemlig fraværet af en direkte indflydelse af nytteværdien eller skadeligheden af ​​en mutation på sandsynligheden for dens forekomst.Levende væsner har ingen mekanisme til at beregne, hvilken form for mutation der vil være nyttig for dem under disse betingelser, og at introducere denne særlige mutation i deres genom. Men der er mekanismer til let øge sandsynligheden for gunstige mutationer, (Eksempel – en somatisk hypermutation af immunoglobulingener i lymfocytter, se: Mutagenese af lymfocytter – resultatet af en målrettet DNA-forandringer og den efterfølgende "fix unøjagtige", "Elements", 03.09.2007.) Og reducere sandsynligheden for forekomsten er skadelig. Det viste sig især, at hyppigheden af ​​mutation hos mennesker er relateret til den tidsmæssige sekvens af kromosomreplikation (se Replication timing). I områder, der replikerer tidligere end andre, forekommer færre mutationer end i områder, der replikerer sidst. Dette er fordelagtigt, fordi de første er replikerede regioner som regel, der er mange gener. Følgelig er mutationer i disse regioner ofte skadelige. Sidstnævnte er replikerede DNA-segmenter, hvor "skrald" hersker, og i hvilket omfang de fleste mutationer er neutrale.

Den stærkeste "forspænding" i fordelingen af ​​mutationer i det humane genom er, at de oftest muterede nukleotider C (cytosiner) efterfulgt af nukleotidet G (guanin) (se CpG-sted).Cytosin er generelt den "svage forbindelse" i DNA, fordi den har tendens til at omdanne sig til uracil (V) som følge af spontan deaminering. Imidlertid sikrer reparationssystemerne vågent at sikre, at der ikke er uraciler i DNA'et og hurtigt korrigere de fleste mutationer, der forekommer på denne måde.

TG-dinukleotider er forskellige, fordi deres cytosiner ofte methyleres (se DNA-methylering). Som et resultat af deaminering transformeres methyleret cytosin ikke længere til uracil, men ind i thymin – den "legitime" base, som normalt er en del af DNA'et. Det er meget sværere at finde en sådan mutation i reparationssystemer.

Som et resultat er frekvensen af ​​cytosinmutation i TG-dinucleotider ca. 10 gange højere end normen. Dette fører igen til ulige forekomst af aminosyresubstitutioner. Af alle 20 aminosyrer i humane proteiner er arginin den mest "sårbare". Som det viste sig, er over 16% af alle aminosyresubstitutioner, der fører til arvelige sygdomme, arginin-udskiftninger (figur 2). Denne omstændighed, tilsyneladende mystisk, forklares meget enkelt. Hvis du kigger på tabellen med den genetiske kode, kan du sikre dig, at alle 4 kodoner, der starter med det mutationsgennemtrængelige dinucleotid CH, er kodet af arginin.

Fig.2. Den relative frekvens af aminosyresubstitutioner hos mennesker. Lederen med hensyn til antallet af substitutioner er arginin (R), fordi 4 ud af 6 tripletter, der koder for det, begynder med dinukleotidet TG (data er baseret på en analyse af 4000 ikke-synonyme mutationer, der forårsager arvelige sygdomme). Figur fra den diskuterede artikel i Videnskab.

I de kodende sekvenser af dinukleotider er TG større end gennemsnittet for genomet, som bidrager til en højere mutationshastighed af de kodende sekvenser i sammenligning med ikke-kodende dem. Der er imidlertid også en mekanisme, der reducerer frekvensen af ​​mutation af kodende sekvenser, i det mindste de, der ofte transkriberes. Faktum er, at transkriberede sekvenser gennemgår bedre reparation (se Transskription koblet reparation). På grund af dette forekommer arvelige mutationer mindre hyppigt i gener, der er aktive i kimline celler end gennemsnittet for genomet.

Det er indlysende, at mutationsmønsteret som andre tegn på organismen kan udvikle sig under påvirkning af mutationer, udvælgelse og drift. Det kan afvige lidt, ikke kun hos mennesker og chimpanser, men også i forskellige humane populationer. Og det er ikke kun en teori.Så forholdsvis for nylig, fra 40 til 80 tusinde år siden, ændrede mutationsmønsteret i de nuværende europæeres forfædre, som så lige adskilt fra asiaternes forfædre. Nemere øgede europæerne mængden af ​​mutationer i trinkleotider af TCT. Disse trinukleotider i stigende grad blevet omdannet til TTC (5'-TTSTS-3 '→ 5'-TTC-3') (K. Harris, 2015. Bevis for nylig, population-specifik udvikling af det humane mutationshastighed).

Det er kendt, at sådanne mutationer oftest forekommer i hudceller under virkning af ultraviolet stråling. De er især karakteristiske for melanomceller. I Europa blev huden under gennemsigtigheden mere gennemsigtig for ultraviolet stråling end i andre humane populationer, og derfor er en forøgelse af sådanne mutationer i hudceller let forklaret. Men hvordan disse mutationer trænger ind i kimlinien er ikke præcist kendt. Et af de hypotetiske muligheder er, at ultraviolet øger frekvensen af ​​mutationer af denne type både i huden og i kimcellerne på samme indirekte måde, hvilket bidrager til nedbrydningen af ​​folinsyre. En mangel på dette vitamin kan føre til forstyrrelser under DNA-syntese. Alligevel viser denne kendsgerning klart, at mutationsmønsteret i humane populationer faktisk er underlagt evolutionære ændringer.

3.Midaldrende fædre – den vigtigste kilde til arvelige mutationer. I dag er det fastslået, at folk får løveparten af ​​nye arvelige mutationer fra fædre. Desuden er jo ældre manden, jo flere mutationer i hans spermatozoer (årsagerne til dette er givet i nyheden. I chimpanser, som hos mennesker, afhænger antallet af mutationer i afkommet af faderens alder, Elements, 06.18.2014) Ca. 95% af efterkommernes variabilitet i antallet af nye mutationer forklares af farens alder. Værre viste det sig, at de gamle fædre udglødede ovennævnte afhængighed af mutationshastigheden på replikationssekvensen. Følgelig vokser andelen af ​​mutationer i de "meningsfulde" dele af genomet, og blandt disse mutationer er andelen skadelige dem højere.

Med moderens alder stiger antallet af mutationer i hendes æg ikke, men sandsynligheden for at have børn med kromosomale lidelser, såsom Downs syndrom, stiger.

Kort sagt er det bedre at have børn i ungdommen. Tendensen til en stigning i gennemsnitsalderen for fædre og moderskab i udviklede lande øger yderligere risikoen for genetisk degenerering af menneskeheden.

4. Somatiske mutationer og deres medicinske betydning. For en persons liv er hans krops celler opdelt trillioner gange.Hver division er forbundet med risikoen for somatiske mutationer, og selv i intervallerne mellem replikationer kan DNA-molekyler blive beskadiget. I væv, hvis celler opdeles særligt intensivt (for eksempel i tarmepitelet), i en alder af 60 år, skal næsten hver eneste af de mulige punktmutationer være til stede i mindst en celle. Variationen af ​​somatiske mutationer er højere end arvelig, fordi den første, for ikke at blive straks afvist ved udvælgelse, er tilstrækkelig til at være forenelig med livet af kun en celle, mens den anden kræver kompatibilitet med hele organismens liv.

Selvom somatiske mutationer ikke arves, er deres medicinske værdi meget høj. Det har længe været kendt, at de spiller en central rolle i udviklingen af ​​forskellige former for kræft (se: På vej mod et detaljeret katalog over kræftgener, Elements, 04/06/2015). I de senere år er det blevet klart, at somatiske mutationer også forårsager mange andre sygdomme (R. P. Erickson, 2010). For eksempel viste det sig at somatiske mutationer i gener PIK3CA, Akt3 og mTOR forårsage hemimegalenephalus – en ensidig forøgelse og dysfunktion af en af ​​hjernehalvfrekvenserne, hvilket også øger risikoen for udvikling af epilepsi.En forholdsvis lille andel af mutante celler kan forstyrre funktionen af ​​store områder af cortex: hos patienter med dysfunktion i hele halvkuglen kan kun 8 til 35% af hjerneceller bære en mutation. Det forekommer at somatiske mutationer ligger til grund for mange andre patologier i centralnervesystemet (A. Poduri et al., 2013. Somatisk mutation, genomisk variation og neurologisk sygdom).

5. Mod en forståelse af de fænotypiske virkninger af mutationer. Det ultimative – og næppe opnåeligt i overskuelig fremtid – Målet med at studere menneskelige mutationer er at oprette deres komplette katalog, der angiver virkningen af ​​hver mutation på fænotypen. Ideelt set ville det være godt at forstå den gensidige indflydelse af virkningerne af forskellige mutationer på hinanden (se Epistase), men det fulde katalog over sådanne interaktioner er stadig for langt væk.

Effekten af ​​mutationer studeres på tre niveauer, som kan kaldes molekylær, medicinsk og evolutionær. I det første tilfælde taler vi om, hvordan denne eller den pågældende mutation påvirker ekspressionen af ​​et gen eller funktionen af ​​et protein. I det andet – hvordan mutationen påvirker sandsynligheden for udviklingen af ​​visse sygdomme. Det tredje handler om effekten af ​​mutationer på fitness (reproduktiv succes). Selvfølgelig er disse indbyrdes forbundne ting, men korrelationerne mellem dem er ikke strenge.For eksempel er mutationer, der forårsager senile sygdomme, usandsynligt at være "skadelige" ud fra et evolutionært synspunkt: de vil ikke påvirke reproduktiv succes. Svækkelsen af ​​et enzyms funktion kan påvirke menneskers sundhed under nogle miljømæssige forhold, men ikke manifestere i andre osv. Alle tre typer af undersøgelser er forbundet med store metodiske vanskeligheder, så vi har for tiden mere eller mindre detaljerede oplysninger om kun et relativt lille antal mutationer.

Eksempelvis er belysningen af ​​molekylære virkninger af mutationer et yderst omhyggeligt arbejde, som dog kan gøres in vitro. Som følge heraf kan du ved at bruge en utrolig stor indsats og penge få et mere eller mindre fuldstændigt mutationsfunktionelt spektrum for noget protein. I fig. 3 viser resultaterne af en undersøgelse af virkningen af ​​forskellige aminosyresubstitutioner på ubiquitinligasefunktionen (se Ubiquitin-ligase) af det regulatoriske protein BRCA1. Dette protein, syning ubiquitin til andre proteiner, regulerer DNA reparation og spiller en vigtig rolle i beskyttelse mod kræft.

Fig. 3. Figuren viser, hvordan BRCA1 aminosyresubstitutionerne i hver af de 103 aminosyrepositioner af proteinfragmentet, der studeres, påvirker ubiquitinligasefunktionen af ​​BRCA1. Aminosyrepositioner er placeret langs den vandrette akse og underskrevet i bunden af ​​diagrammet. For hver position forskellige farver Virkningerne af forskellige substitutioner er vist. Lodret akse 20 aminosyrer blev deponeret, hvormed forskerne skiftevis erstattede den oprindelige aminosyre i hver position. Gule rektangler markerede aminosyrer "vildtype", det vil sige dem, der er i denne position i et normalt, ikke-mutant protein. Blå farve betegner en svækkelse af funktionen, den røde – dens gevinst er over det normale niveau en hvid – bevarelse af det oprindelige niveau af proteinaktivitet (se farve bar til højre; enheden svarer til den oprindelige tilstand, det vil sige "normal"). endelig, grå farve indikerer at der ikke blev modtaget data for denne udskiftning. Efter mængde hvid og næsten hvide rektangler Det er muligt at dømme tolerancen for et givet protein til mutationer, det vil sige spektret af ikke-synonyme (fører til aminosyre-substitution) mutationer, der ikke fører til dramatiske ændringer i dens funktionalitet. Billede fra L. M. Starita et al., 2015. Massivt parallel funktionel analyse af BRCA1 RING domæne varianter

Denne undersøgelse imponerer på den ene side med sin storhed, på den anden side – det fører til triste tanker om, hvor meget indsats du skal bruge for at få mindst sådanne uhøjtidelige, one-step "adaptive landskaber" (seFitness landskab) for alle humane proteiner og alle enkelt ikke-synonyme mutationer, for ikke at nævne deres kombinationer. Ikke desto mindre er dette arbejde nødvendigt, hvis vi ønsker at komme nærmere svaret på nøgleproblemet om forholdet mellem genotype og fænotype. Uden sådan viden vil vi ikke være i stand til at udvikle teknologier, der i fremtiden vil erstatte svækkelse af naturligt udvalg med målrettet genomredigering, stoppe akkumulering af genetisk belastning og endog måske forbedre menneskets natur.

Kilde: Jay Shendure og Joshua M. Akey. Oprindelsen, determinanterne og humane mutationer // Videnskab. 2015. V. 349. P. 1478-1483.

Se også:
I chimpanser, som hos mennesker, afhænger antallet af mutationer i afkommet af farens alder, "Elements", den 18/18/2014.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: