Parkinsons sygdom og aldring har fælles årsager • Konstantin Popadin • Videnskabsnyheder om "Elements" • Genetik, Medicin

Parkinsons sygdom og aldring har fælles årsager.

Den menneskelige hjerne sorte materie indeholder dopaminerge neuroner, som degenererer med alderen. I parkinsonisme accelererer processen med neuronal degenerering (Fig. Fra artiklen Manfredi 2006. Naturgenetik. 2006. V.38. P.507-508)

For nylig har to grupper af videnskabsmænd overbevisende bevist, at en af ​​årsagerne til aldring og Parkinsons sygdom er defekte mitokondrier, som formere sig hurtigt i neuroner i hjernen og føre til deres degeneration. De bliver defekte som følge af somatisk mutation – fjernelsen af ​​en del af mitokondriale DNA. Imidlertid er det uklart, hvorfor i mangel af alder er defekte mitokondrier forekommet i visse neuroner i hjernen.

Der er ingen generelt accepteret udtalelse om årsagerne til aldring. Ifølge et af hypoteserne er aldring og død for personer, der ikke er i stand til at reproducere mere, gavnlige for arten, da det sparer ressourcer (mad, territorium), der er nødvendige for de unge, mere nyttige for eksistensen af ​​hele arten af ​​individer. Selv om det ikke er kendt, hvor mange gener der er involveret i dette aldringsprogram, og hvordan de interagerer, men efter at have studeret dem i detaljer, kan du forsøge at blokere forældringsmekanismen.

Ifølge en anden hypotese er aldring resultatet af hundredvis eller endda tusindvis af skadelige genetiske træk, der begynder at manifestere sig kun i slutningen af ​​reproduktionsperioden. Vi kalder dem DILL-tegn (DILL – fra engelsk. Diskriminering i det sene liv) eller DILL alleler.

Hvorfor akkumulerede disse DILL-tegn i løbet af evolutionen? Der er tre mulige årsager (Cortopassi 2002). For det første var befolkningsstørrelsen for det meste af menneskets udvikling ekstremt lav (ca. 10.000), og derfor har tilfældige processer stærkt påvirket udviklingen af ​​humane gener og ført til konsolidering af mange skadelige alleler. Den seneste kraftige stigning i befolkningens størrelse har endnu ikke påvirket udviklingen af ​​menneskelige gener.

For det andet har en mutation, der kun fremkommer efter reproduktionsperioden, en meget svag virkning på organismenes egnethed (antallet af børn) og kan derfor spredes i befolkningen på en tilfældig måde uden indflydelse af naturlig udvælgelse.

Og for det tredje, selvom det antages, at DILL-mutationer på en eller anden måde påvirker fitness (for eksempel giver de gamle råds rådgivning deres bedste børn og børnebørn), kan det naturlige valg ikke eliminere disse mutationer, da den gennemsnitlige varighed i den gamle menneskelige befolkning livet har været lavt.Over 5 millioner år kunne mange mutationer ophobes, hvilket resulterede i nedsat hørelse ved 50, hukommelsestab ved 55, Parkinsons sygdom ved 60, hudflabhed ved 65 … Alle var fuldstændig uanstændige indtil omkring 10.000 år siden hans liv voksede, og alle disse DILL-mutationer begyndte at dukke op. Fra dette tidspunkt begyndte manden at dø først og fremmest af interne årsager (DILL alleler), og ikke fra eksterne.

Genererne har imidlertid genereret DILL mutationer ujævnt, så den potentielle skade fra disse gener i alderdommen vil være anderledes. For eksempel skal de mitokondrie gener (dem indeholdt i mitokondrier arvet gennem æggens cytoplasma fra moderen) indeholde mange DILL mutationer. Dette skyldes det faktum, at mitokondriegenerne på grund af haploidi, cytoplasmatisk arv og manglende rekombination har et lavt virkningsfuldt antal. Derfor har tilfældige faktorer stærkt indflydelse på deres udvikling, og det naturlige valg har ringe virkning. Som følge af gendrift i en lille population af mitokondrie-gener kan ikke-optimale alleler indeholdende skadelige mutationer afhjælpes.

Derudover har mitokondrier en øget mutationsrate, hvilket øger sandsynligheden for en ny somatisk mutation under en persons liv. Men da hver celle indeholder tusindvis af mitochondrielle genomer (i gennemsnit ca. 2000), skaber de genetisk redundans, og en syntes mutant, der eksisterer sammen med normale mitokondrielle genomer, kan ikke i høj grad påvirke celleets egnethed. Den yderligere skæbne af mutantgenomet afhænger af sammenhængen mellem kræfter på intracellulære og intercellulære niveauer (Taylor 2002).

Inden i cellen konkurrerer mitokondrielle genomer med hinanden. Genomer, der replikerer hurtigere, øger deres antal inde i cellen og presser ud de langsomt multiplicerende konkurrenter. Hvis der er sket en stor deletion i et genom (udskæring af en del af DNA), bliver den ikke-funktionel (da mindre ATP produceres – energimolekylet, der er nødvendigt for at accelerere de fleste biologiske reaktioner), men kort og hurtigt multiplicere – og et sådant egoistisk genom vil vinde i den intracellulære kamp .

Det intercellulære niveau af konkurrence sætter imidlertid alt på sin plads: en celle, hvori mutante mitokondrielle genomer har nået en høj koncentration,mindre levedygtige og langsommere at opdele i forhold til en celle med normale mitochondrielle genomer, og mutante genomer fjernes fra kroppen sammen med deres celle.

Det er vigtigt at bemærke, at tærsklen for manifestationen af ​​den patogene virkning af mutantgenomet varierer afhængigt af cellens energibehov. Således er væv stærkt afhængige af mitokondrielt metabolisme (muskler, hjerte og nervesystem) mere følsomme over for akkumulering af mutante genomer og har derfor den laveste tærskel.

Ud over den høje energikapacitet er nervevæv præget af ekstremt langsom celledeling, hvilket fører til det faktum, at det intercellulære niveau for selektion er svagere end det intracellulære niveau, og en patogen virkning forårsaget af mutante mitokondrielle genomer vil sandsynligvis forekomme.

Undersøgelse af mutationer i mitokondriske DNA (mtDNA) af hjerne-neuroner, to uafhængige laboratorier (Bender et al. 2006; Kraytsberg et al. 2006) opnåede interessante resultater om årsagerne til aldring og Parkinsons sygdom – en af ​​de vigtigste neurodegenerative sygdomme i alderdommen, karakteriseret ved en krænkelse af handlingsplanlægning, som er udtrykt i akinesi (begrænsning af frivillige bevægelser), stivhed (øget muskeltone) og tremor i lemmer.Resultaterne af deres arbejde udkommer i maj-udgaven. Naturgenetik.

Formålet med forskning var hjerne hos døde mennesker, nemlig et plot kaldet det sorte stof (substantia nigra). Sort materiel er placeret i hjernens basale ganglia (under cerebral cortex), hvis vigtigste funktion er reguleringen af ​​frivillige bevægelser: overgangen fra konceptet (forberedelse af handlingen) til udførelsen af ​​det valgte handlingsprogram. Parkinsonisme forårsager degenerering af svarte materie-neuroner, som frigiver dopamin og således regulerer de basale gangliaers funktion som helhed. Den specifikke årsag til degenerationen af ​​dopaminerge neuroner var stadig ukendt.

Undersøgelser af svarte materielle neuroner har vist en hurtig ophobning af deletioner med alderen såvel som hos patienter med parkinsonisme (figur fra Kraytsberg et al., 2006-artikel). Naturgenetik, 38, 518-520)

Den tekniske know-how, der tillod nye opdagelser, var muligheden for at studere mutationer i mitokondrialt DNA (mtDNA) og andelen af ​​mutante genomer i hver enkelt neuron af det sorte stof og ikke i hele nervevæv.

Undersøgelser af svarte materielle neuroner har vist en hurtig ophobning af sletninger med alderen.Det viste sig også, at nogle neuroner har en stærk cytokrom c-oxidase mangel (COX) – et enzym, der er nødvendigt for respirationskædenes funktion og dannelsen af ​​ATP-molekyler. Analyse viste, at COX-neuroner indeholder mere end 60% af mutantmtDNA'et (se figur), og deletioner ligger i regionen af ​​generne, der koder for cytochrom c-oxidaseunderenheder.

Til venstre: COX neuroner er farvet lilla, mens neuroner med tilstrækkelig cytokrom c-oxidase (COX+) er malet i brun. Til højre: andelen af ​​deletioner i neuronen (de røde er neuroner med en cytokrom c-oxidase mangel, de blå med en tilstrækkelig mængde af det). Fig. fra Kraytsberg et al. 2006

Det er vigtigt at bemærke, at forskellige neuroner indeholder unikke deletioner, hvilket indikerer den somatiske oprindelse af disse mutationer i neuroner. Interessant nok viste neuroner isoleret fra en nærliggende region af hjernen (hippocampus) af gamle individer ikke et højt niveau for sletninger. Det er muligt, at den forøgede baggrundsaktivitet af svarte materie-neuroner er forbundet med dannelsen af ​​reaktive oxygenformer, der som mutagener fører til dannelsen af ​​deletioner i mtDNA. Reaktive iltarter kan også forekomme under dopaminmetabolisme.Baseret på denne antagelse foresøger lægerne for at forhindre udseendet af sletninger at de svarte materielle neuroner behandles med antioxidantpræparater.

Så, somatiske deletioner i mtDNA spiller en vigtig rolle i nedbrydningen af ​​neuroner under aldring og Parkinsons sygdom. Da deletioner forekommer uafhængigt af forskellige neuroner af substantia nigra på ca. samme tid og påvirker omtrent det samme sted, er der sandsynligvis visse DILL-mutationer, der fremkalder disse deletioner. For eksempel er der i humant mtDNA en gentagelse af 13 basepar, hvilket fører til sletninger i somatiske væv (Schon et al. 1989), og det inducerer præcist deletioner, som påvirker cytokrom-c-oxidase-gener. Denne gentagelse (som alle gentagelser i mtDNA) kan fortolkes som en DILL-mutation (Cortopassi 2002).

En anden potentiel DILL-mutation kan findes i mitokondriel DNA-polymerase, et enzym, der replikerer mtDNA. Mutantformen af ​​dette enzym fører til et stort antal fejl ved mtDNA-replikation, og muselinien med dette enzym lider af tidlig aldring på grund af akkumuleringen af ​​et stort antal mutationer i mtDNA (Trifunovic et al. 2004).

Mest sandsynligt kan Parkinsons sygdom, som aldring, skyldes mange årsager. For eksempel fører en mutation i det nukleare kodende alfa-synuclein-gen til klæbning af mutante proteiner og dannelsen af ​​cytoplasmatiske indeslutninger, der er karakteristiske for Parkinsons sygdom (Polymeropoulos et al. 1997). En lignende virkning fremkommer, når autofagi er svækket hos mus – processen med at fjerne gamle proteiner fra cytoplasmaet af celler (Hara et al. 2006).

Succes i at studere og behandle hver af årsagerne til Parkinsons sygdom og aldring bidrager til den fælles årsag til bekæmpelse af denne lidelse. For første gang blev Parkinsons sygdom beskrevet i 1817 af James Parkinson. I et århundrede – i 1919 – blev erstatningsterapi foreslået ved at indføre dopaminprecursor i blodet, som kompenserer for degenererede neurons funktion af det sorte stof. I dag er årsagen til neuronal degeneration blevet videnskabeligt bevist, og muligheden for at forhindre forekomsten af ​​disse deletioner ved hjælp af antioxidanter er diskuteret (Bender et al. 2006; Kraytsberg et al. 2006). Jeg vil gerne tro, at i slutningen af ​​XXI århundrede vil folk være i stand til at komme tættere på årsagen endnu tættere og lære at fjerne DILL-mutationer direkte fra genomet.

kilder:
1) Bender et al. Høje niveauer af mitokondriale DNA deletioner i aldring og Parkinsons sygdom // Naturgenetik. 2006. V. 38. P. 515-517.
2) Kraytsberg et al. Mitokondriale DNA deletioner er substantia nigra neuroner // Naturgenetik. 2006. V. 38. s. 518-520.
3) G. Manfredi. mtDNA uret løber ud for dopaminerge neuroner // Naturgenetik. 2006. V. 38. P. 507-508.

Se også:
Cellemutationer, der er ansvarlige for apoptose, Element, 15. juli 2005, er skyld i aldring af pattedyr.

Yderligere kilder:
G. A. Cortopassi. 2002. Neutraliserede forudsigelser af multigenisk aldring og mitokondrielle og y-kromosomer (PDF, 49 Kb). Frie radikale biologi og medicin. V. 33. P. 605-610.
E. A. Schon, R. Rizzuto, C.T. Moraes, H. Nakase, M. Zeviani, S. DiMauro. En direkte gentagelse er et hotspot til storskalig sletning af humant mitokondrie DNA. Videnskab. 1989. V. 244. S. 346-349.
Trifunovic A., et al. 2004. For tidlig aldring i mus, der udtrykker defekt mitokondrisk DNA-polymerase. natur. V. 429, s. 417-423.
Taylor, D.R., Zeyl C., Cooke, E. 2002. Konfliktniveauer Saccharomyces cerevisiae. PNAS. V. 99. P. 3690-3694.
Polymeropoulos M.H., et al. 1997. Mutation i a-Synuclein-genet identificeret i familier med Parkinsons sygdom. Videnskab 276, s. 2045-2047.
T. Hara et al. 2006. Suppression af basal autophagy i neurale celler forårsager neurodegenerativ sygdom hos mus. natur. Udgivet online 04/19/2006.

Konstantin Popadyin


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: