Programmerbar celledød - medicin

Programmerbar celledød – medicin

Boris Zhivotovsky,
Læge Biologisk Videnskab, Professor, Karolinska Institut (Stockholm), Moskva Statens Universitet M. V. Lomonosova
"Kemi og liv", nr. 5, 2014

"Programmeret død? Åh, det hedder apoptose", vil den oplyste læser sige. Faktisk er apoptose kun en af ​​mange typer programmeret celledød. At skabe komplekse strukturer og støtte deres eksistens, naturen, ligesom Michelangelo, klipper konstant den overflødige; celler skal dø for kroppen til at leve. Og ligesom alle vitale biologiske processer er programmeret celledød nøglen til at behandle mange sygdomme.

Artiklen er baseret på foredrag fra forfatteren på Videnskabsskolen "Fremtidens moderne biologi og bioteknologi".

Boris Zhivotovsky. Foto af Alexey Payevsky

39 km tarm

Celledød kan være en passiv eller aktiv proces. Passiv – død fra skade, som cellen ikke kan reparere. Den aktive proces finder sted, når cellen har opfyldt sin funktion og skal forlade scenen, give plads til andre celler. Et typisk eksempel er embryonisk udvikling: dannelsen af ​​et organ i en voksende organisme forekommer ikke kun på grund af vækst og deling af celler, men også på grund af fjernelse af "ekstra".Men selv efter skaden kan en aktiv dødsproces medtages: "planlagt" eliminering foretrækkes til ukontrolleret henfald.

Enhver cellepopulation er reguleret af tre processer, der er lige vigtige: opdeling, differentiering – transformation af unge celler til modne (og deres antal kan enten forøge eller formindske) og celledød. Legemet af et voksen menneske består af titusindvis af celler, og hver dag taber vi alle tiere af milliarder af dem, hvad angår vægt – omkring et kilo. Det er overflødigt at sige, at tabet er fyldt af nye celler, så vi ikke mister et kilo om dagen. (Af den måde kan fedtceller, som mange diætere ønsker til døden, stige i antal med alderen og dø modvilligt.) Vi ved alle, hvordan overfladen af ​​huden, epidermierne eksfolieres og fornyes. Blandt de mest aktivt dræbte er tarmepitelceller: de erstattes omkring 4.000 gange over en persons liv. Hvis gamle celler ikke døde, så havde tarmene i 70 år nået en længde på 39 km! Benmärgsceller fornyes også aktivt – i samme 70 år producerer kroppen ca. tre tons.Et andet eksempel er thymus, hvor immunsystem celler er født og modne. Ca. 90% af thymocytterne, som lymfocytterne kaldes, mens de er i tymus, omgår det, og kun 10% går ud over det.

I den individuelle udvikling af en person eller enhver anden skabning kan man heller ikke undvære programmeret celledød. Et lærebog eksempel på apoptose er forsvindingen af ​​halen i en tadpole; Interessant nok er denne proces sammen med andre metamorphoses reguleret af en ændring i niveauet af skjoldbruskkirtelhormon i blodet. Og for at et dyr skal have fingre på sin pote, skal cellerne mellem fingers tæer forsvinde (figur 1). Programmerbar celledød er involveret i modningen af ​​kønsorganerne og i hjernens udvikling. Død i apoptose, skal kroppens celler blive spist af nabo celler eller makrofager – fagfolk fortærer. På grund af dette er apoptose næsten aldrig ledsaget af betændelse. Læs mere om dette i nyligt offentliggjorte artikler (H. Yamaguchi et al., 2014, Apoptosis: Keeping inflammation at bay, eLIFE, 3: e02172; D. Wallach, A. Kovalenko, 2014, Apoptose: Beholder inflammation i bugten, eLIFE , 3: e02583).

Fig. 1. Apoptose under normal udvikling af en mus lemmer. Cellerne, der gennemgår apoptose, er stærkt farvede. Til højre – samme lem en dag senere (W. Wood et al., "Development", 2000, 127: 5245-5252)

Selvfølgelig skal celledød være strengt reguleret, de skal dø på et bestemt tidspunkt og sted, ellers vil kaos regere i kroppen.

Sommerfugl og orm

Fænomenet programmeret celledød har været kendt i over hundrede år, men indtil midten af ​​sidste århundrede nærede det næsten ikke videnskabsfolkens opmærksomhed. Forfatteren af ​​udtrykket "programmeret celledød" var en amerikansk cellulærbiolog Richard Lokshin. I midten af ​​60'erne af det sidste århundrede var han en kandidatstuderende med Carroll Williams på Harvard University og i sine egne historier begyndte allerede at bekymre sig – fire år på high school og stadig ingen publikationer! I årene 1964-1965 fremkom imidlertid fem artikler af Lokshin og Williams under den generelle titel "Programmeret celledød". Formålet med deres forskning var silkeormen – i sommerfuglens metamorfose er det absolut nødvendigt at fjerne "unødvendige" strukturer.

En vigtig rolle i udviklingen af ​​denne tendens blev spillet af Dr. Tata's arbejde (J. R. Tata, C. C. Widnell, Biochemical Journal, 1966, 98, 604-620), som viste at processen med celledød kræver syntese af RNA og proteiner. Dette betød, at døden ikke er tilfældig, men genetisk bestemt, forekommer "ved det frie valg" af cellen eller organismen.

Så i 60'erne foreslog biologen Sydney Brenner, en indfødt af Sydafrika, der arbejdede i Storbritannien, et nyt modelobjekt for undersøgelsen af ​​den individuelle udvikling af organismer – ormen Caenorhabditis elegansbor i jorden. Disse små skabninger er interessante, fordi voksne legemer består af et strengt defineret antal celler, hvor hver af dem er forudbestemt. Fire årtier senere, i 2002, vandt Sydney Brenner sammen med Robert Horwitz og John Salston Nobelprisen i Fysiologi eller Medicin for at identificere nematodgener, der styrer organudvikling og programmeret celledød.

På den anden side var medicin i XIX århundrede kendte fænomener, som vi nu kalder apoptose (for eksempel reduktion af livmoderepitelet i anden halvdel af menstruationscyklussen). I 1965 blev den australske patolog John Kerr fra University of Queensland interesseret i dette emne. Efterforskning af elektronmikroskopiske præparater af væv fandt han et billede af celledød, fundamentalt forskellig fra nekrose. Senere ankom han til Sabbatik i Skotland ved universitetet i Aberdeen på invitation af Alastor Curry – en af ​​de mest berømte patologer på tiden.(Ordet "sabbatikal" kan i denne sag oversættes til russisk som "sabbatical".) Resultatet af deres samarbejde var den nu berømte artikel "Apoptose som et grundlæggende biologisk fænomen med flere funktioner i reguleringen af ​​vævskinetik." Den tredje medforfatter var Andrew Wiley, en kandidatstuderende i Curry. Udtrykket "apoptose" blev foreslået for forfatterne af James Cormac, en professor i græsk ved University of Aberdeen. Dette ord kan oversættes som faldende blade, kronblade, men det blev også brugt af Hippocrates og Galen, der angiver partiklernes død og tab af partikler, der er unødvendige for kroppen.

Det er nysgerrig, at de tre medforfattere sendte deres artikel til tidens førende tidsskrifter og afviste det overalt og vurderede emnet som uinteressant. Curry var medlem af redaktionen Britisk tidsskrift for kræft, og han overtalte redaktøren til at acceptere artiklen til offentliggørelse (Kerr, Wyllie, Currie, 1972, 26, 4, 239-257, DOI: 10.1038 / bjc.1972.33). Denne "elskværdige tjeneste" efterhånden øgede kraftigt journalens indvirkning – artiklen blev citeret tusindvis af gange og fortsætter med at blive citeret i dag. På nuværende tidspunkt virker dette emne ikke håbløst for nogen. Ifølge mine beregninger vises en ny publikation hvert 24. minut, herunder udtrykkene "apoptose", "nekrose", "autofag" eller "programmeret celledød".

Transplantationer på måder at dø

Undersøgelsen af ​​programmeret celledød er ikke kun grundlæggende, men også af praktisk betydning: i dag er det et vigtigt aspekt af klinisk medicin. Årsagen til mange kroniske sygdomme var ændringer i reguleringen af ​​celledød. Ændringer kan være af genetisk eller anden oprindelse, men på en eller anden måde er patologi karakteriseret ved overdreven celledød eller overlevelse af defekte celler, der burde være døde. Den første kategori omfatter nogle neurodegenerative, hæmatologiske, immune, infektiøse og metaboliske sygdomme. Den anden kategori er udseendet af "ekstra", potentielt defekte celler i kroppen – disse er primært tumorer og præ-tumor tilstande, men også autoimmune, infektiøse, metaboliske og hæmatologiske sygdomme. For at forstå patofysiologien af ​​disse mange sygdomme er det af fundamental betydning at vide hvorfor og hvor fejlen opstod.

Mekanismerne til regulering af celledød har vist sig at være meget komplekse, og på trods af de enorme fremskridt på dette område forbliver meget uklart. Det er nødvendigt at forstå de signalveje, der fører til celledød, grundigt.Det menes nu, at der er en hovedkernekorstensvej med grene, der fører enten til specifikke mekanismer for celledød i enkelte væv eller til patologier.

Nomenklaturkomiteen for undersøgelse af celledød, hvor jeg har den ære at indtaste, på grundlag af morfologiske og biokemiske ændringer identificerede fire typiske typer af celledød – apoptose, nekrose, autofag og hornhinde (keratinisering) samt otte atypiske arter. Hver af dem flyder på sin egen måde. Samtidig kan man ikke sige, at typiske er vigtigere end atypiske, de bliver simpelthen bedre undersøgt.

I den anden gruppe er der mindst to typer af død, som er kendt for alle, hvis ikke ved navn, så som et fænomen. For eksempel, når en ung mor holder op med at fodre barnet og brystmængden falder, dør brystcellerne på en bestemt måde kaldet anoikier. Et andet eksempel er den mitotiske katastrofe, en massiv celledød, der opstår efter en svag strålingseksponering, samt efter nogle andre stressfulde faktorer, såsom kemoterapi. Samtidig bliver cellen "fast" i en af ​​divisionens faser (mitosis),og så kan enten vokse ukontrollabelt og øge dets volumen eller dø. Og det er godt, der dør: En celle med et brudt kromosomsæt er bedre at forlade scenen.

Den mitotiske katastrofe blev beskrevet så tidligt som 1980'erne af det tyvende århundrede, men det var ikke klart, om det blev betragtet som en slags programmeret død eller passiv død på grund af "brud". Klarhed var heldig for to laboratorier – vores hos Karolinska Institut og kolleger fra Frankrig. Min kandidatstudent Helin Vakifahmetoglu fandt ud af, at en mitotisk katastrofe kan forekomme enten som apoptose eller som nekrose, afhængigt af hvilke proteiner der udtrykkes i et bestemt væv, og det er ikke kun en nedbrydning, men en programmerbar begivenhed (Vakifahmetoglu H., Olsson M., Zhivotovsky B., "Død gennem en tragedie: mitotisk katastrofe", Celledød og differentiering2008; 15: 1153-1162). Forskning i denne retning fortsætter i vores laboratorium ved Moscow State University.

Det mest interessante er, at der er en slags overførselsstation mellem stierne til celledød, og det komplicerer stadig billedet, hvilket gør det til at ligne en metroplan i en storby som New York eller Moskva. Hvorfor arbejder forskellige former for død i forskellige celler og væv, hvad der skal gøres for at sige en kræftcelle, hvor en af ​​dødsstierne er blokeret,"lavet en transplantation" og gik den anden vej – alle disse problemer undersøges i øjeblikket.

For nogle år siden tildelte EU 12 millioner euro til støtte for et forskningsprojekt, der involverede eksperimentelle biologer, læger og matematiske modelleringseksperter fra 12 lande. Jeg var heldig at styre dette projekt. Hans opgave var at undersøge signalveje, der førte til apoptose og andre typer af celledød i HIV-infektion og kræft, især lungekræft, såvel som i normale celler. (Valget faldt på disse sygdomme ikke kun på grund af deres store betydning: med AIDS er der en overdreven celledød, med kræft er den utilstrækkelig.) Forsøgene blev udført på humane cellekulturer på modelorganismer – gær, nematode C. elegans og mus udførte også kliniske forsøg. Projektet blev gennemført i 2013; som følge heraf var det muligt at opnå test for at identificere patologier og udvikle tilgange til nye terapier.

Hvad angår den teoretiske produktion er den endelige ordning med celledødsstier (Fig. 2) ret kompliceret, og det er umuligt at fortælle det helt i en kort artikel.Og alligevel er det ikke svært at se, at der er ret mange lovende mål for indflydelse (de er markeret med minusser i diagrammet). På disse stadier kan celledød stoppes, eller hvis du erstatter minuserne med positive, accelererer.

Fig. 2. Skemaet af måder hvorpå signalet om apoptotisk død når mitokondrierne og derefter spredes gennem cellen, hvilket slutter med opløsningen af ​​chromatin og fragmentering af kernen. En vigtig rolle i passagen af ​​det apoptotiske signal afspilles ved aktivering af caspaser, en familie af proteolytiske enzymer.
Hsp – varmechokproteiner, Cyt. c – cytochrom c; For mere information om Caspases, proteiner fra Bcl-2, IAP og SMAC familier, også kaldet Diablo, se teksten.

Caspases, "genets vogter" og andre

En af vanskelighederne er, at de proteiner, der er involveret i reguleringen af ​​celledød, også udfører andre funktioner. Dette er forståeligt: ​​det er svært at forestille sig, at en rationel karakter skabte et særligt system udelukkende til at dræbe celler. Logisk set bør komponenterne i dette system normalt gøre noget nyttigt arbejde, og mobilisere om nødvendigt for at fjerne unormale celler. Sådan multifunktionalitet komplicerer terapi: ved at virke på forbindelsen mellem den apoptotiske vej, er det vigtigt ikke at forstyrre arbejdet i denne komponent i normalt væv.

Et hæderligt sted i den apoptotiske form af celledød er caspaser, en familie på tretten proteiner opdelt i to grupper, der er involveret i udviklingen af ​​apoptose eller betændelse. Caspaser tilhører proteaser – enzymer der nedbryder andre proteiner, og resultaterne af denne aktivitet kan være meget forskellige, selv når det kommer til det samme enzym, men i forskellige væv og under forskellige forhold. Således spalter caspase 1 under oxidativt stress interleukin 1B, hvilket gør det til en aktiv form. (Interleukiner spiller en central rolle i immun- og inflammatoriske processer.) Dette kan forårsage iskæmi i leveren og myokardiecellerne; apoptose forekommer på det cellulære niveau, som i tilfælde af fagocytoseforstyrrelser kan transformeres til nekrose. I levervævet kan den samme caspase nedbryde protein, hvilket fører til omskiftning af et apoptotisk program til en autofagisk og derefter til hæmoragisk shock. På den anden side, hvis du helt fjerner dette protein, forårsager det nekrose-lignende død af leverceller.

I 1990'erne og 2000'erne investerede mange lægemiddelvirksomheder en masse penge i udviklingen af ​​caspasehæmmere.Nu stoppede næsten alle i denne retning, fordi inhibitorerne viste sig at være toksiske, netop fordi de blokkerer den normale funktion af caspaser i cellerne. I øjeblikket anvendes caspaseinhibitorer kun i nødsituationer, for eksempel ved akut levercirrhose, når det er nødvendigt at stoppe vævsdestruktion så hurtigt som muligt. Et andet eksempel er en så alvorlig sygdom som Crohns sygdom: kronisk inflammation i alle dele af mave-tarmkanalen, fra mundhulen til endetarmen, med dannelse af fistler, infektiøse komplikationer og andre problemer. Ved behandlingen af ​​Crohns sygdom (såvel som reumatoid arthritis og ulcerøs colitis) viste stoffet infliximab, kendt som Rusland som remikeid, sig godt – det virker kun gennem caspase-1.

IAP familie af proteiner – indibitorer af apoptose proteaser – hæmmer i henhold til navnet apoptotiske proteaser, det vil sige caspaser, hvorved apoptose afbrydes. I normale celler kan IAP-proteiner neutralisere mitokondrieproteinet SMAC (anden mitokondrierafledt aktivator af caspaser) – det forlader mitokondrier, forbinder med IAP og fjerner deres funktion. Det var logisk at bruge denne effekt til terapi.SMAC-mimetika med lav molekylvægt (små molekyler, der efterligner dette proteins funktion) har vist sig at være ret effektive til behandling af gliom – en hjernetumor (figur 3). I nogle obskeniteter af læger i de russiske medier kan det antages, at sangeren Zhanna Friske blev behandlet i USA med lignende stoffer (men selvfølgelig ikke kun hos dem).

Fig. 3. SMAC-lignende stoffer (peptider eller organiske forbindelser med lav molekylvægt) gør en ondartet hjernetumor – gliom følsom over for terapi med TRAIL-protein, et cytokin fra familien af ​​tumornekrosefaktorer samt mange kemoterapeutiske lægemidler (ikke vist i figuren). Kun med deres kombinerede virkning forsvinder gliom i hjernen af ​​eksperimentelle mus fuldstændigt, dets celler dør i apoptosens vej (S. Fulda et al, Naturmedicin, 2002, 8 (8), 808-815, DOI: 10,1038 / nm735). I øjeblikket er disse SMAC-mimetika i tredje fase af kliniske forsøg "border = 0>Fig. 3. SMAC-lignende stoffer (peptider eller organiske forbindelser med lav molekylvægt) gør en ondartet hjernetumor – gliom følsom over for terapi med TRAIL-protein, et cytokin fra familien af ​​tumornekrosefaktorer samt mange kemoterapeutiske lægemidler (ikke vist i figuren).Kun med deres kombinerede virkning forsvinder gliom i hjernen af ​​eksperimentelle mus fuldstændigt, dets celler dør i apoptosens vej (S. Fulda et al, Naturmedicin, 2002, 8 (8), 808-815, DOI: 10,1038 / nm735). I øjeblikket er disse SMAC-mimetika i tredje fase af kliniske forsøg.

Det næste vigtige element i ordningen er Bcl-2. Overførslen af ​​dens gen fra et kromosom til et andet (translokation) er forbundet med B-celle lymfom. Dermed navnet på proteinet og dets gen – forkortelsen B celle lymfom. I 80'erne af det tyvende århundrede viste den australske biolog David Waugh og hans kolleger, at dette protein virker som anti-apoptotisk, hvilket forhindrer B-celledød; snart bekræftede andre forskere dette. Således blev det for første gang bevist, at proteiner involveret i den negative regulering af celledød kan fungere som onkogener: hvis apoptose er blokeret og defekte celler ikke dør, udvikler sygdommen sig.

En interessant historie er forbundet med denne publikation. David Waugh var en kandidatstuderende på Walter og Eliza Hall Institute for Medical Research i Melbourne på det tidspunkt. Hans vejleder, Dr. Susan Corey, mødte Davids resultater på Bcl-2 koldt. Men David, der var en stædig mand, gik for at støtte sin anden leder, Dr. Jerry Adams, og han besluttede at arbejdet fortjener opmærksomhed.Intrigen var, at den anden leder var den første mand. Resultatet af arbejdere og muligvis ikke-diskussioner var den fælles offentliggørelse af vejledere og kandidatstuderende (D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams, natur, 1988, 335, 440-442).

En hel familie af Bcl-2 proteiner, apoptose regulatorer, opkaldt efter det første sådanne protein, er nu kendt. Nogle af dem undertrykker celledød, andre aktiverer det, og sidstnævnte er opdelt i to grupper. Dette skaber problemer med den medicinske virkning på dem. Forsøg er blevet foretaget, for eksempel i Genentech-selskabet, at slukke for Bcl-2-genet ved anvendelse af antisense-DNA eller -RNA. (Det er klart, at hvis fjernet fra cellen antiapoptotiske protein bør udvikle apoptose.) På celler i kultur, alt fungerede fint, men når skiftet til dyreforsøg, blev det konstateret, at cellerne er stadig følsomme over for døden, selv om niveauet målproteinets falder – det erstattes af et andet protein fra familien. Ved anvendelse af antisense molekyler til to proteiner steg niveauet på den tredje … Det var nødvendigt at kigge efter andre tilgange.

Protein er endnu mere berømt end Bcl-2 og caspase, anti-onkogen p53, som ofte kaldes "genomsvogter". Det har mange funktioner, menat alle ved det – p53 aktiveres som reaktion på stressfulde stimuli og andre faktorer, der kan føre til mutationer i DNA, og omfatter celledød. Mutationer i genet af dette protein er ofte forbundet med kræft. Det normale p53-protein får cellen til at dø i apoptose, idet den anti-apoptotiske funktion af Bcl-2 fjernes. Hvis årsagen til kræft er en mutation i p53, ville et stof, der ville slukke funktionen af ​​Bcl-2-familien af ​​proteiner, være en potentielt god medicin. Der er ingen aktivitet af anti-apoptotiske proteiner – der er apoptose, og p53 er ikke længere nødvendig.

Sådanne forbindelser eksisterer virkelig. Den første af disse, kaldet ABT 737, blev opnået i midten af ​​det sidste årti af det amerikanske farmaceutiske selskab Abbott Laboratories. En mere avanceret "efterkommer" af dette lægemiddel, ABT 199, som er aktiv i leukæmi og B-celle lymfom, er nu i sin tredje fase af kliniske forsøg.

Selvfølgelig, hvis du har problemer med p53, kan du ikke kun bruge denne fremgangsmåde. Alle varianter er vanskelige at opregne: genterapi anvendes også – indførelsen af ​​det normale p53-gen i den adenovirale vektor og den målrettede destruktion af celler, der er defekte for dette gen.Lovende til brug i klinikken og aktivering af normal, men "sovende" p53 og reaktivering af mutantproteinet. Der er allerede lavmolekylære forbindelser, som virker på forskellige områder (domæner) af p53 og genopretter dens funktion. Formlerne af to sådanne molekyler, PRIMA-1 og RITA, som først blev studeret ved Karolinska Institutet under ledelse af Galina Selivanova og Klas Wiman, er vist i figuren. Jeg arbejdede sammen med Klas Wyman med PRIMA-1-forbindelsen, som genopretter funktionen af ​​mutant p53, og vi kunne vise, at det afhængigt af situationen kan forårsage apoptose eller autofagi.

I øjeblikket lægges stor vægt på undersøgelsen af ​​de medicinske aspekter af fænomenet autophagy – "self-devouring" af cellen. Under autophagy leveres de interne strukturer af cellen til lysosomer – bobler med enzymer, der nedbryder biomolekyler og destrueres der. For første gang blev autofagi beskrevet i 1963 af den belgiske biolog Christian de Duve, vinder af Nobelprisen i 1974 i fysiologi eller medicin (se Chemistry and Life, 2013, nr. 11). Autophagy selv er et komplekst fænomen, i forskellige tilfælde styres det af forskellige mekanismer.

Interessant nok kan autophagi i en tumor både undertrykke sin udvikling og fremme den. De samlede data tyder imidlertid på, at autofagi kan laves til at fungere kun for tumorens død. Det er muligt, at det på en eller anden måde bliver muligt at bruge forbindelsen mellem autofag og apoptose, skifte mellem disse to ruter.

Vores laboratorier ved Moscow State University og Karolinsky Institute undersøger mulighederne for autophagy i kampen mod kræft sammen med klinikere fra NN Blokhin Russian Cancer Research Center. Ideen så paradoksal: ikke at stimulere, men at undertrykke autophagi i tumorceller. Det er kendt, at reaktive oxygenarter (ROS) i dette tilfælde akkumuleres i cellen, og det bliver mere følsomt over for indledningen af ​​dødsprocessen. Vi forsøgte at bekræfte dette i praksis og sørgede for at ideen virker: hæmning af autofagi på visse områder førte til akkumulering af ROS, og hvis det på nuværende tidspunkt virker med specifikke antitumorlægemidler, er det muligt at dræbe tumoren effektivt. Jeg bemærker, at dette arbejde kun blev udført på adenocarcinom i lungen, vi kontrollerede ikke resultaterne på andre typer neoplasmer, og vores forståelse af mekanismen forbliver en arbejdshypotese.

"Arbejd flittigt, men hurtigt"

Af alle ovenstående følger en vigtig konklusion: Når du hører om det magiske lægemiddel, der "behandler alle typer onkologi", kan du være sikker på, at det er en bluff. Kræft kan ikke helbredes med et enkelt lægemiddel, fordi det ikke har en enkelt årsag. Dette er en systemisk sygdom, og for at bekæmpe det er det nødvendigt at analysere systemet fuldt ud, for at forstå, hvad der virker galt hvor. Kun ved kompleks behandling kan man opnå resultater. For eksempel er ABT 199 virkelig effektiv mod B-celle lymfom, men for at fuldstændig dræbe en tumor, ordineres det i kombination med andre stoffer. Og det er vigtigt at afgøre, hvilken medicin der skal anvendes i hvert tilfælde.

Et typisk eksempel er lungekræft. Dette navn forener mindst fire forskellige sygdomme: småcelle- og ikke-småcellekræft, som igen er opdelt i tre typer: adenocarcinom, pladecelle og storcellekræft. Denne division er på ingen måde en formel: de har helt forskellige genetiske baser, biokemi, ætiologi, til fælles – kun lokalisering i lungen. Selvfølgelig kan de ikke behandles ens.

Det er også nødvendigt at tage hensyn til faktorer som patientens individuelle følsomhed til terapi. For omkring 15 år siden blev der oprettet et stof i USA til behandling af adenocarcinom og andre ikke-småcellecancer, kaldet Iressa (gefitinib). Test på celler i kultur og på dyr viste gode resultater, og da lungekræft er meget almindelig i Japan, besluttede den amerikanske fødevare- og stofadministration (FDA) at gennemføre den tredje fase af kliniske forsøg der. Ca. en tredjedel af patienterne med lungeadenocarcinom reagerede på terapi – en storslået præstation. Men da FDA tillod dette lægemiddel til at blive brugt i USA, opstod der en fiasko: kun 2% af patienterne havde effekten. Faktum er, at Iressa er en hæmmer af den epidermale vækstfaktorreceptor EGF, kendt som en onkogen, og med adenocarcinom kan der være mutationer i genet af dette protein. I Japan blev en vis mutation, som tidligere ikke var kendt, fundet hos 30% af patienterne, og i Amerika bidrog ca. 2% af dem til stoffet. Det er ikke tilfældigt, at EU nu støtter et stort program for personlig medicin. Programmet er meget dyrt, men uden at det ikke går videre.

Selv om det endnu ikke er nødvendigt at tale om en fuldstændig sejr over kræft, er der i de senere år opnået store succeser, herunder gennem forskning i et sådant "uegnet" område som programmeret celledød. Derfor er det mere end mærkeligt at høre fra kompetente personer, der optager høje stillinger, at opgaverne fra sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation "ikke omfatter undersøgelsen af ​​de grundlæggende aspekter af medicin." Der vil ikke være nogen grundlæggende forskning – der vil ikke være praktiske resultater. Men selvfølgelig er grundlæggende videnskab alene ikke nok. Stien fra en ide til et lægemiddel, der er godkendt til brug – screening, optimering, valg blandt kandidater, alle nødvendige tests, så kliniske forsøg – under de gunstigste forhold vil tage omkring ti år og koste en milliard dollars. Disse er globale tendenser, og det er ikke værd at spare: omkostningerne ved en fejl kan være for høje.

Afslutningsvis vil jeg gerne meddele de unge læsere det råd, jeg selv hørte, da jeg var en tredjeårsstudentstuderende. I disse år boede akademikeren Yevgeny Mikhailovich Kreps, direktør for Institut for Evolutionær Fysiologi og Biokemi, opkaldt efter IM Sechenov og arbejdede i Leningrad.Han var en meget ejendommelig og utrolig interessant person. I 1937 blev han arresteret for angiveligt "sabotage til fordel for en række vestlige stater", han tilbragte flere år i lejre. Men et mirakel skete: efter indgriben fra akademiker Orbeli Eugene M. blev udgivet på en revision af sagen "på grund af fraværet af corpus delicti", vendte tilbage til Leningrad og fortsatte udøvelse af videnskaben. Jeg kom til ham for at bede om at indsende vores artikel til tidsskriftet "Rapporter fra USSR Academy of Sciences." Yevgeny Mikhailovich sagde: Nå, jeg vil se og ringe til dig. Ærligt håber jeg virkelig ikke på det, hans udseende var for hårdt. Men en dag senere ringede klokken virkelig, han inviterede mig til sin plads og bad mig om at forklare, hvad celledød var. Jeg forklarede, hvordan jeg kunne. Især Evgeny Mikhailovich kunne godt lide det faktum, at patofysiologien af ​​nogle neurologiske sygdomme kunne forklares af fænomenet programmeret celledød, selvom der på det tidspunkt var meget få sådanne værker. Han indvilligede i at indsende en artikel, der så sikkert blev offentliggjort i en journal. Og han sagde sætningen: "Du ved, Boris, du er ung, men tiden flyver.En videnskabsmand vil være nok i tredive eller fyrre år til at blive en akademiker eller endda en nobelprisvinner, mens en anden måske har brug for to hundrede år til at gøre det. Derfor arbejder du hurtigt, men flittigt. "Der er altid grunde til at vente og udskyde vores planer. Men du bør undgå forsinkelser, hvor det afhænger af os.


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: