Rapamycin forsinker aldring i mus • Alexander Markov • Videnskabsnyheder om "Elements" • Molekylærbiologi, Medicin

Rapamycin forsinker aldring i mus

Rapamycin blev først fundet i jordprøver fra påskeøen. Det lokale navn på øen er Rapa Nui, dermed navnet på medicinen. Et billede fra Kaeberlein & Kennedys diskuterede artikelnatur

Rapamycin, et stof udskilt af jordbakterier og først opdaget i påskeøens jord, forlænger ikke kun gær, fluer og orme (det var det tidligere kendt), men også mus. Eksperimenter udført uafhængigt i tre laboratorier viste, at hanmus, der begyndte at tage rapamycin i en ældre alder (600 dage), levede 9% og kvinder 13% længere end kontrolmus, der ikke tog medicin. Imidlertid har rapamycin skadelige bivirkninger, som ikke tillader det at blive brugt til at forlænge folks liv.

Rapamycin (rapamycin) produceres af jordbakterier Streptomyces hygroscopicus. Det blev tidligere fastslået, at dette stof forlænger levetiden for gær og hvirvelløse dyr (fluer, orme). Ved at studere årsagerne til denne effekt har forskere opdaget, at rapamycin hæmmer aktiviteten af ​​et vigtigt regulatorisk protein, kaldet TOR (mål for rapamycin, "mål for rapamycin"). Som det viste sig, regulerer TOR en række vitale processer i cellen, herunder cellefordelingshastigheden og hastigheden af ​​proteinsyntese.Pattedyr har deres egen version af TOR-proteinet, men dets virkning på lang levetid har hidtil været kendt.

Desuden har alle forsøg med farmakologiske metoder til at forøge levetiden hos laboratoriedyr (sådanne eksperimenter normalt udføres på mus) hidtil ikke været lykkedes eller tilladt at forlænge livet af kun et af kønserne (mænd eller kvinder) eller har forlænget livet af kun nogle rene genetisk linje af mus – for eksempel ved at reducere hyppigheden af ​​specifikke "aldersrelaterede sygdomme", der er specifikke for denne genetiske linje, men ikke for alle gamle mus generelt.

I øjeblikket gør National Institute of Aging (National Institute of Aging, USA) en stor indsats for at finde måder at forlænge musens liv, uanset deres tilknytning til en bestemt genetisk linje. Som led i Interventions Testing Programmet (ITP) udføres eksperimenter med genetisk heterogene (diverse) mus parallelt i tre forskningscentre: ved universiteterne Michigan og Texas og på Jackson laboratoriet.

Rapamycin blev medtaget i forskningsprogrammet, fordi det tidligere blev vistat undertrykkelsen af ​​TOR-aktivitet i kortlivede modeldyr (fluer og rundorm) fører til en stigning i forventet levetid. Mus begyndte at blive givet rapamycin, da de allerede var i alderdommen – 600 dage, hvilket svarer til ca. 60 år hos mennesker. Så det var ikke planlagt. Da eksperimentelle grupper af mus i alle tre institutter allerede var født, opstod tekniske problemer med tilsætning af rapamycin til mad. Det viste sig, at dette stof er for hurtigt ødelagt, blandes med standard musemad. Derfor var vi nødt til hurtigt at udvikle teknologien til pakning af rapamycin i små kapsler, hvorfra stoffet gradvist kommer ind i blodet hos de mus, der spiser det. Som et resultat, da alt var klar, var musene allerede blevet gamle. Takket være denne tekniske overlejring er de opnåede resultater imidlertid blevet endnu mere interessante, fordi det er selvfølgelig endnu vanskeligere at bremse aldring i de senere stadier end at opnå den samme effekt ved at påvirke dyr fra en tidlig alder.

Overlevelse af mus i forsøg. Langs den vandrette akse – alder af mus i dage på den lodrette akse – Andelen af ​​mus, der overlevede til denne alder. Linjer med røde trekanter – mus behandlet med rapamycin fra en alder af 600 dage linjer med blå trekanter – kontrolmus Topkort – mænd, lavere – kvinder. to venstre grafik – resultaterne opnået i Jackson laboratoriet medium grafik – University of Michigan, den rigtige – University of Texas. Fig. fra den diskuterede artikel Harrison et al. inatur

Alle tre institutter opnåede lignende resultater, hvilket viste at rapamycin forlænger livet for mus. Den gennemsnitlige forventede levetid for kvinder i Jackson laboratoriet, University of Michigan og University of Texas steg henholdsvis med henholdsvis 15, 16 og 7% (i gennemsnit 13%); hanner – med 5, 8 og 15% (i gennemsnit 9%). Resultaterne bliver endnu mere imponerende, hvis de udtrykkes ved en stigning i forventet levetid hos mus, der har nået 600 dage (når de fik rapamycin). Denne indikator steg hos kvinder, der tog medicinen med 45, 48 og 22% hos mænd – med 16, 23 og 52%. Sandt på University of Michigan og University of Texas var resultaterne for mændene ikke helt "rene", fordi sammensætningen af ​​foderet i test- og kontrolgrupperne var lidt anderledes end i begyndelsen.Måske var det derfor, at overlevelsen hos mænd i forsøgs- og kontrolgrupperne begyndte at afvige, selv før eksperimentelle grupper begyndte at modtage rapamycin (se mellemste og højre øvre grafer). I Jackson laboratoriet var denne fejl ikke tilladt: sammensætningen af ​​foderet i alle mus var helt identisk.

Tre yderligere grupper af mus fik rapamycin i en tidligere alder på 270 dage, men dette forsøg var endnu ikke afsluttet. I februar 2009, da resultaterne blev behandlet, var yderligere 49% af kvinderne og 32% af mændene i live. På dette tidspunkt i alle tre laboratorier var dødeligheden hos kvinder behandlet med rapamycin signifikant lavere end i kontrollen, og hos mænd var rapamycin signifikant reduceret dødelighed i to af de tre laboratorier. Tilsyneladende forlænger rapamycin ikke kun levetiden for ældre mus, men reducerer også dødeligheden hos mus i "middelalderen".

For at sikre, at virkningsmekanismen for rapamycin hos mus er den samme som for hvirvelløse dyr, måler forskerne niveauet af phosphorylering af ribosomalt protein S6. Hos hvirvelløse dyr, hæmmer rapamycin, som vi husker, aktiviteten af ​​TOR. Dette fører (gennem en række mellemliggende trin) til et reduceret fosforyleringsniveau af S6 proteinet.Dette er en af ​​de mekanismer, hvorved rapamycin i sidste ende forsinker arbejdet med ribosomer, det vil sige proteinsyntese. Det viste sig, at hos mus, som fik rapamycin, blev niveauet af S6-phosphorylering reduceret 4-5 gange. Dette antyder, at virkningsmekanismen for rapamycin hos mus, sandsynligvis er den samme som for hvirvelløse dyr. Lægemidlet nedsætter cellers vitale aktivitet, hvilket især fører til et fald i sandsynligheden for dannelsen af ​​maligne tumorer (som er den primære årsag til døden hos gamle mus).

Der er en anden pålidelig måde at forlænge levetiden hos forsøgsdyr (fluer, orme og mus) – en restriktiv kost. Hvis du ikke giver dyrene for overvægt, lever de længere. En af de sandsynlige årsager til den fordelagtige virkning af en restriktiv kost er, at den reducerer TOR-aktivitet. Derfor kan det siges, at rapamycin i en vis forstand "efterligner" en restriktiv diæt. Forfatterne påpeger imidlertid to grundlæggende forskelle. For det første fører en restriktiv kost altid til et fald i dyrens vægt sammenlignet med kontrollen, og vægten falder ikke fra rapamycin. For det andet forlænger en restriktiv diæt kun livet, hvishvis mus er lagt på denne kost i en tidlig alder. Mus, der har levet de første 600 dage på en normal kost, vil ingen fødevarebegrænsninger i fremtiden ikke hjælpe.

Desværre er denne undersøgelse stadig rent teoretisk interesse. Indtil oprettelsen af ​​effektive "stoffer til alderdom" er der stadig langt væk. Rapamycin har mange bivirkninger og kan derfor ikke bruges til at forlænge folks liv. Det har især en immunosuppressiv virkning (svækker kroppens immunforsvar). I øjeblikket bruger lægerne stoffer baseret på rapamycin for at undertrykke immunitet under organtransplantationer, såvel som til behandling af avanceret nyrekræft.

kilder:
1) David E. Harrison et al. Rapamycin fodret sent i livet i genetisk heterogene mus // natur (16. juli 2009). V. 460, s. 392-395. Doi: 10.1038 / nature08221.
2) Matt Kaeberlein, Brian K. Kennedy. Aldring: Et midlife longevity drug? // natur (16. juli 2009). V. 460. P. 360-361. Doi: 10.1038 / nature08246.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: