Regenerering af integumentærvæv uden ar er muligt i pattedyr • Elena Naimark • Videnskabsnyheder om "Elements" • Genetik, Medicin

Regenerering af integumentarvæv uden ar er muligt i pattedyr.

Fig. 1. Herover: ører af mus med punkterede huller på den første dag og efter 28 dage. Til venstre – almindelige mus (WT) til højre – homozygote linjer af p21 mus−/−, hvor p21 protein ikke syntetiseres i integumentarvæv; synlig høj grad af vævsregenerering i det andet tilfælde. På nedenstående skema Ændringen i punkteringsområdet under helingsprocessen vises. I p21 mus−/− (prikket linje) området for punkteringen reduceres betydeligt hurtigere og med bedre resultater end hos normale mus (fast linje). Figur fra den diskuterede artikel iGener og udvikling

Amerikanske forskere har forstået detaljerne i arbejdet med en flok regulerende gener og de tilsvarende proteiner under helbredelsen af ​​hudens og subkutanvævets sår. Forsøgene blev udført på mus, men da der i dette tilfælde er konservative gener involveret, kan resultaterne godt gælde for humanmedicin. Forskere har bevist, at regenerering er mulig uden ardannelse, forklaret og viste, hvordan man opnår dette resultat.

En gruppe forskere fra Stanford University Medical School studerede processen med vævsregenerering efter skader afhængigt af tilstedeværelsen af ​​p21-protein-cyclinafhængig kinase 1A-hæmmer (også kaldet CDKN1A-cyklinafhængig kinasehæmmere 1A).Det er især kendt, at dette protein spiller en væsentlig rolle i dannelsen af ​​den cellulære respons på DNA-beskadigelse og i reguleringen af ​​cellecyklussen. Lidt er endnu kendt om sine andre funktioner og regulatoriske kaskader med deltagelse. Interessant ud fra synspunktet af kliniske muligheder er det høje udtryk for genet for dette protein på steder af sårheling. Det blev tidligere vist hos mus, kaniner og katte, at inhibering eller fravær af p21 fører til hurtig regenerering af ørevæv uden ardannelse.

Og nu har forskere foretaget mangesidig forskning, der viser præcis, hvordan dette protein virker på steder af skade. I ørerne blev musene gennemboret med runde huller med en diameter på 2 mm, og i løbet af måneden registrerede de hastigheden af ​​deres overvækst, tilstanden af ​​celler af forskellige typer, individernes cellers skæbne samt niveauet for ekspression af gener forbundet på en eller anden måde med p21.

Som forventet fortsatte helingen og regenereringen af ​​skader i meget hurtigere grad (fig. 1) i de mus, hvor p21-protein ikke blev syntetiseret i huden (mutantlinie). Men det er ikke alt. Inden for en måned blev et brusket lag under huden genoprettet i et kendt volumen, og blodkapillærer optrådte.I modsætning til de velkendte ideer om helbredelsesforløbet dannedes cellerne fra de tilsvarende væv ikke fra ikke-specialiserede stamceller, men på grund af modningen af ​​stamceller fra hvert af vævene. Med andre ord dannes hudceller fra hudens stamceller, bruskceller fra prækursorerne af chondrocytter (figur 2).

Fig. 2. Dannelsen af ​​et lag af kondrocytter (grønt lag mærket rød pil) på stedet for skade på øret. Vist er et tværsnit af væv, tynd prikket linje – grænsepunktur lige på hver ramme – Den nuværende grænse for vævsregenerering. Hos vildtype-mus (venstre kolonne af rammer) chondrocytter forekom ikke, og i p21 linierne−/− et lag brusk er dannet. Ned nedenfor – kvantitative estimater af antallet af chondrocytter. Figur fra den diskuterede artikel i Gener og udvikling

Udviklingen af ​​hver celletype i dets sted, bestemt ved de omgivende biokemiske tilstande, sørgede for genoprettelsen af ​​vævsstrukturen. Også under helingsprocessen dannede et normalt ar ikke, og et ar blev ikke vist på stedet af det overgroede hul. Alt dette ligner ikke den normale helingsproces, når et tykt fibrøst væv dannes på skadestedet i stedet for den oprindelige histologiske arkitektur. Hvordan kunne det ske?

Normalt forekommer SDF-1 (stromalcelleafledt faktor 1) i de regenererende væv sammen med p21-protein. Det produceres af keratinocytter i steder af skade. Det binder til Cxcr4 receptoren i leukocytter, regulerer migrationen og mobiliseringen af ​​leukocytter til skadestedet, hvor de sikrer væksten af ​​fibrøst væv. Således fører et bundt af SDF-1 og Cxcr4 til dannelse af ar i forskellige væv (lunger, lever, hjerte). Men i muselinierne p21−/−i hvilken p21 proteinet ikke blev syntetiseret, blev mængden af ​​SDF-1 og følgelig Cxcr4 kraftigt reduceret. Herved kan det konkluderes, at tilstedeværelsen af ​​p21-protein på stedet for beskadigelse øger syntesen af ​​SDF-1.

Denne konklusion blev kontrolleret under anvendelse af genetiske markører (målt ved antallet af SDF-1 matrix-RNA) ved øret skadesites i normale og p21 mus.−/−. De kontrollerede også, hvad der ville ske, hvis i normale keratinocytter P21 blev slukket på en eller anden måde, for eksempel kemisk bundet. I dette tilfælde ophører SDF-1 også med at blive syntetiseret. Det var også tidligere kendt, at p21 virker sammen som en cofaktor med transkriptionsfaktoren C / EBPa. I de undersøgte eksperimenter bekræftede forskere dette: undertrykkelsen af ​​C / EBPa forårsager et fald i responssyntesen af ​​SDF-1.

Således fremkommer der et diagram over virkningen af ​​regenereringsfaktorer – eller snarere faktorer, som hindrer regenerering (figur 3). Fraværet af p21-aktivitet i keratinocytter deaktiverer dannelsen af ​​SDF-1 + C / EBPa-signaleringskomplekset; som et resultat mobiliseres leukocytter med Cxcr4-receptorer til et skadested i en mindre mængde. Som et resultat sænker dannelsen af ​​et fibrært ar dramatisk. I mangel af konkurrence aktiveres progenitorceller i stedet og danner den oprindelige (kontekstuelle) struktur af væv.

Fig. 3. Kaskadesystemet til regenerering af beskadiget ørevæv: til venstre – i en normal mus til højre – på p21 muselinjen−/−. Figur fra den diskuterede artikel i Gener og udvikling

Når en sådan vellykket regenerering opstår, opstår der et naturligt begær at behandle hudskader ved at manipulere deltagernes biokemiske aktivitet i denne ordning. Forskere har vist denne mulighed. De brugte inhibitorfaktoren Cxcr4 – den velkendte ADM-3100, som bruges til at behandle visse typer kræft og hiv-infektioner. Da ADM-3100 blev behandlet med punkteringer i løbet af ugen (som det viste sig i eksperimenterne, er denne periode tilstrækkelig), øreovervækst var signifikant hurtigere end i kontrolgruppen af ​​mus (figur 4).Arene viste sig ikke, men ifølge skemaet begyndte et brusk mellemlag at danne sig.

Fig. 4. Sammenligning af punkteringer i musernes ører uden behandling og lokal behandling af en punktering med lægemidlet ADM-3100. Til venstre – Foto af resultaterne af overvævning af punkteringer uden behandling (venstre billede) og med behandling til højre – en graf med dynamikken i overgrowth af en punktering med behandling (prikket linje) uden det. Det ses, at genopretning af væv under behandlingen er dobbelt så hurtigt og mere effektivt. Figur fra den diskuterede artikel i Gener og udvikling

Forfatterne foreslår, at kompleks hudeksem på basis af en åben mekanisme, der bruger både ADM-3100 og andre beslægtede stoffer, kan behandles – selv om udsigterne til den kliniske anvendelse af denne ordning er meget bredere. Samtidig diskuterer de forskellige variationer i operationen af ​​den identificerede kaskade afhængigt af typen af ​​væv og typerne af skader med fokus på den oplagte vævsspecifikke kontekst for dens aktivitet.

Kilde: Thomas H. Leung, Emily R. Snyder, Yinghua Liu, Jing Wang og Seung K. Kim. Et cellulært, molekylært og farmakologisk grundlag for appendage regenerering hos mus // Gener og udvikling. 2015. V. 29. P. 2097-2107.

Elena Naimark


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: