Regulerende elementer af viral oprindelse hjælper vores immunitet • Yuliya Kondratenko • Videnskabsnyheder om "Elements" • Immunologi, Evolution, Virologi, Genetik

Regulerende elementer af viral oprindelse hjælper vores immunitet

Fig. 1. Mobile genetiske elementer, herunder endogene retrovirusser, er særligt nyttige, når du skal levere flere gener med samme reguleringssystem. Diagrammet viser, at der er to måder til, at DNA-reguleringsmekanismen kan formere sig. Den første måde er at vente længe, ​​indtil den vises på forskellige steder i flere gener som følge af tilfældige mutationer (de novo model). Den anden måde er at bruge et mobilgenetisk element, som især kan have med til at sprede det samme reguleringssystem på tværs af genomet (alternativ model), især hvis det har regulerende regioner. Røde og blå krus skildre to typer transkriptionsfaktorer, der regulerer arbejdet i et sæt gener. CRE (cis-regulatorisk element, cis-regulatorisk element) er en DNA-sekvens, der er i stand til at kontrollere aktiviteten af ​​gener placeret på DNA-molekylet ikke langt fra det. TG (målgen) er et gen, hvis aktivitet styres af et regulatorisk område af DNA. PPI (protein-protein-grænseflade) er en metode til interaktion mellem to proteiner (i dette tilfælde transkriptionsfaktorer), der binder til regulatoriske regioner af DNA. Et synopsisdiagram til artiklen under drøftelse iVidenskab

Det er kendt, at de regulerende elementer af vira, der er indlejret i det menneskelige stamfund for millioner af år siden, kan fungere til vor fordel. Sådanne eksempler er i helt forskellige systemer i kroppen: det kan være reguleringen af ​​syntesen af ​​visse neurotransmittere og kontrollen af ​​de processer, der opstår i livmoderen under graviditeten. Den nye undersøgelse har vist, at dette sker i det humane immunsystem: Takket være DNA-sekvenserne af retroviruser, kontrollerer humane celler aktivitetens reaktion på interferon.

Genomerne af alle celler indeholder mange sekvenser af viral oprindelse. Virus-DNA'et kan indsættes i værts-DNA'et, enten målrettet eller ved et uheld. Som følge heraf er mængden af ​​sekvenser af viral oprindelse i genomerne af cellulære livsformer over mange millioner år af sameksistens med viruser blevet bemærket. Over tid mister de fleste af disse sekvenser deres oprindelige funktioner og fortsætter med at blive arvet af celler simpelthen som ballast. Ikke desto mindre viser undersøgelser, at nogle gange cellerne får gavn af de stykker DNA, som ubudne gæster bragte med dem.

Af det virale genetiske materiale til cellen kan regulatoriske regioner af DNA-forstærkere og bindingssteder for transkriptionsfaktorer, som kan styre arbejdet hos nærliggende gener, have særlig interesse. Nye celler er konstant nødvendige af cellerne, for det er nødvendigt at ændre ikke kun generne selv, men også deres arbejdsmetoder for bedre at kunne tilpasse sig de ændrede miljøforhold. At vente til nye reguleringssteder opstår i DNA som følge af tilfældige mutationer – for længe. Og virussen kan medbringe en klar eller næsten klar del af den genetiske kode, som kun skal forbedres lidt for cellulære behov.

Flere eksempler på human anvendelse af sekvenser af retroviral oprindelse fra mennesker er allerede kendt: for at regulere glutamatsyntese (se: En virus indlejret i vores forfædres genom påvirker hjernen Elements, 11/19/2013) for at begynde at genopbygge endometrium i livmoderen under graviditeten ( VJ Lynch et al., 2015. Gamle transponeringselementer forvandlet til livmoderlig reguleringslandskab og transkriptom under udviklingen af ​​pattedyrsgraviditet og også for at kontrollere genernes arbejde i placenta celler (EB Chuong et al., 2013. Endogene retrovirusser fungerer som arter) specifikke forstærkningselementer i moderkagen).

Nyt arbejde fra amerikanske forskere har vist, at sådanne regulatoriske sekvenser, der lånes fra vira, også bruges meget til at kontrollere arbejdet i et særligt hurtigt udviklende system i kroppen – immunsystemet.Forskerne satte sig til opgave at vurdere bidraget fra virussekvenser til reguleringen af ​​arbejdet hos en bestemt gruppe gener forbundet med menneskelig immunitet.

Som en model valgte forskerne interferonresponsgenerne, der udløser mange processer, der hjælper cellen modstå infektion. Forskerne brugte data fra ENCODE-projektet, der har til formål at samle så meget information som muligt om reguleringselementerne i det humane genom. Fra denne base har forskere udtrukket fordelingen over det menneskelige genom af regulerende regioner, der styrer responsen på interferon. Fordelingen af ​​disse steder blev sammenlignet med fordelingen af ​​mobile genetiske elementer – sekvenser, der er i stand til at multiplicere og bevæge sig omkring genomet.

Det viste sig, at blandt regulatoriske regioner i interferonresponsgenerne er repræsentanter for 27 familier af mobile genetiske elementer mere almindelige end gennemsnittet for genomet. De fleste af disse mobile genetiske elementer tilhørte endogene retrovirus, fastgjort og multipliceret i vores genomer som følge af forhistoriske infektioner.Nu er deres DNA ca. 8% af det humane genom, og i reguleringselementerne i genomet er denne andel endnu højere. Dette er ikke overraskende: det er fordelagtigt for en celle at bruge regulatoriske regioner af mobile elementer, ikke kun fordi de er klare, men også fordi de kan kopieres og flyttes rundt genomet. Dette gør det lettere at oprette et system, hvor en faktor vil styre aktiviteten af ​​mange gener på én gang.

Efter behandling af celler med interferon i nærheden af ​​generne, der er ansvarlige for interferonresponset, blev der fundet flere transkriptionsfaktorer associeret med sekvenser af retrovirus. For at bevise, at bindingen af ​​transkriptionsfaktorer til retrovirale elementer er vigtig for immunsystemet til at virke, besluttede forskerne at kontrollere, hvordan fjernelse af retrovirus fra genomet vil påvirke immuniteten. Som mål valgte de MER41.AIM2 retrovirus, som styrer AIM2-genets arbejde hos mennesker, men ikke hos mus. Protein AIM2 virker som en sensor af fremmed DNA i cytoplasma og, hvis det detekteres, udløser processen med betændelse. I mus virker AIM2-genet kontinuerligt, og hos mennesker, der har fået et regulatorisk element fra et retrovirus (placeret foran dette gen), aktiveres AIM2-genet kun, når et interferon fremkommer.På grund af dette bruger menneskelige celler ikke ekstra ressourcer på den konstante produktion af AIM2-protein og syntetiserer det først, når det er nødvendigt.

Fjernelse af retrovirale elementer MER41.AIM2 fra genomet af humane celler førte til det faktum, at disse celler stoppede frembringelse af AIM2 som reaktion på udseendet af interferon. På grund af dette kunne celler ikke udløse en inflammatorisk reaktion på infektion med vira. Disse forsøg bekræfter, at de retrovirale elementer ikke længere er bare nyttige, men nødvendige for den normale funktion af menneskelig immunitet.

Interessant er de regulatoriske sekvenser af responset på interferon og andre signalveje i immunsystemet opstået i vira for at vende modstanden af ​​cellen til deres fordel. Takket være dem har vira mulighed for at aktivere deres geners arbejde samtidig med, at ejeren kører antivirussvar. Det viser sig, at når en celle bruger sådanne regulerende regioner af viral oprindelse, låner den ophopningen af ​​virus oprettet med det formål at aktivt udnytte det selv.

Kilde: Edward B. Chuong, Nels C. Elde, Cédric Feschotte. Regulerende udvikling af medfødt immunitet gennem co-option af endogene retrovirus // Videnskab. V. 351, s. 1083-1087.

Yulia Kondratenko


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: