T-celler af raske mennesker er blevet lært at genkende aliencancer • Vyacheslav Kalinin • Videnskabsnyheder om "Elements" • Onkologi, immunologi, medicin

T-celler af raske mennesker er blevet lært at anerkende fremmede kræft.

Fig. 1. Studie design Det genetiske materiale af tumorcellerne sekventeres, og deres mutationer bestemmes. Baseret på disse oplysninger bestemmes de mest sandsynlige kandidater for velfungerende antigener. Forskere forsøger at "tune" T-celler fra en sund donor til disse antigener, og derefter kontrollere succesen af ​​denne indstilling ved T-cellers aktivitet i forhold til tumorcellerne. in vitro. Hvis neoantigener har vist sig godt, kan vacciner fremstilles på deres grundlag. Derudover kan en kræftpatient få sine egne T-celler, som er specifikt "trænet" for at bekæmpe sin sygdom. Billede fra synopsis til det arbejde, der diskuteres iVidenskab

En af de lovende metoder til behandling af kræft er brugen af ​​T-celler, som reagerer på nye antigener, der opstår som følge af mutationer i tumorernes gener. Problemet er, at kun en lille del af disse neo-antigener genkendes af patientens egne T-celler. Forskere har valgt flere snesevis af potentielle antigener fra cellerne fra tre patienter med melanom. Ved hjælp af manipulationer in vitro de formåede at undervise T-celler taget fra raske donorer for at angribe 11 ud af 57 antigener.Dette "immunrespons udefra" åbner nye muligheder for at forbedre cancerimmunterapi.

Hundredvis af mutationer forekommer i cancercellegener. Som følge heraf kan nye epitoper eller antigene determinanter dannes i proteinerne kodet af disse gener – dele af proteiner, der genkendes af immunsystemet (antistoffer eller T-celler). For nylig er der stigende tegn på, at disse nye antigener – neo-antigener – kan bruges som mål for kræftimmunterapi, angriber dem (og derfor kræft) med specifikke T-celler, den vigtigste komponent i cellulær immunitet.

Imidlertid hæmmer tumormikromiljøet (tumormikromiljø) antitumor-T-celle responsen. Det forhindrer ikke kun T-cellernes adgang til tumoren, men forårsager også tolerance for immunsystemet, forhindring af dannelsen af ​​antitumor-T-celler (D. S. Chen, I. Mellman, 2013. Onkologi imødekommer immunologi: Cancer-immunitetscyklusen). Ifølge de foreliggende data er kun mindre end 1% af mutationer i kroppen af ​​patienter med kræftpatienter immunogene, det vil sige i stand til at udløse en immunsystemreaktion. De resterende mutationer fører heller ikke til dannelsen af ​​nye antigener, eller deres manifestation forhindres af tumorens beskyttende mekanismer.

En gruppe forskere fra videnskabelige institutioner i Norge, Danmark og Holland satte sig op for at finde ud af, hvilke af de hundredvis af kræftmutationer, der resulterede i dannelsen af ​​immunogene neoantigener. Resultaterne af deres arbejde udgivet i tidsskriftet Videnskab. Forskere gennemførte en fuldstændig sekventering af eksomer og mRNA fra trin IV melanomceller fra tre patienter og identificerede mutationer i DNA-sekvenserne kodende for proteiner (figur 2).

Fig. 2. Fragmenter af aminosyresekvenserne af fire mutante proteiner af en kræfttumor hos en af ​​patienterne (aminosyrerester er angivet i latinske bogstaver). indekser indikerede mutationer. For eksempel i ASTN1 proteinP> L prolin blev erstattet af leucin. fed Sekvenser kodet i mRNA og udtrykt i dendritiske celler som neo-antigener er blevet isoleret. Kræft aminosyrerester er understreget. Figur fra yderligere materialer til artiklen under drøftelse i Videnskab

Af de 249 kandidater til neoantigener blev 126 peptider udvalgt under anvendelse af computeranalyse (T-celleepitoper er sædvanligvis peptider), hvorfra forskere forventede evnen til at interagere med den store histokompatibilitetskompleks klasse I, større histokompatibilitetskompleks klasse I, MHC-I) og således evnen til at blive genkendt af T-celler.Dannelsen af ​​et kompleks af antigen og MHC-I er nødvendigt for dendritiske celler at binde til T-celler og "instruere" dem mod antigener (figur 3). Af 126 peptider blev kun to genkendt af T-celler isoleret fra miljøet af de samme tumorer, hvorfra disse peptider blev valgt.

Fig. 3. Den generelle ordning for aktivering og funktion af T-celler. I det diskuterede værk interfererede forskere lidt med denne algoritme: neo-antigener blev ikke absorberet af dendritiske celler, men blev syntetiseret under kontrol af mRNA'et, der blev introduceret i dem; derefter aktiverede T-celler angrebet in vitro kræftceller i kultur. Billede fra en.wikipedia.org

Så bestemte forskerne sig for at finde ud af, hvor godt de valgte epitoper vil blive genkendt af immunsystemet af sunde donorer. Kandidater til neopeptider med den højest forudsagte evne til at binde til MHC-I blev valgt. For at gøre dette blev celler fra blodet fra hver donor dyrket sammen med de dendritiske celler i denne donor, i hvilken mRNA blev indsat, som koder for de tilsvarende ikke-peptider af en af ​​patienterne. Af de 20 neoantigener, der blev testet af den første patient, blev cytotoksiske T-celler dannet imod fem (figur 4).Resten var sandsynligvis ikke stærke nok antigener. Lignende resultater blev opnået for ikke-peptiderne fra de andre to patienter. I alt var 11 af 57 testede neopeptider i stand til at inducere dannelsen af ​​specifikke T-celler (som vi husker var T-celler isoleret fra patientens tumormiljø kun i stand til at genkende kun to af dem). Følgelig er der meget mere immunogene mutationer og neoantigener, imod hvilke et immunrespons kan udvikle sig, og tumorer har et langt stærkere immunogen potentiale.

Fig. 4. Andelen af ​​T-celler (i procent) aktiveret in vitro mod 20 potentielle neoantigener hos en af ​​patienterne. Figur fra den diskuterede artikel i Videnskab

Den biologiske aktivitet af T-celler fra raske donorer induceret af neoantigener blev undersøgt i tumorcellekulturer fra relevante patienter. T-celler genkendte og dræbte aktivt tumorceller.

Et vigtigt spørgsmål opstår: hvorfor spektret af specificitet af T-celler opnået under anvendelse af neo-antigener fra leukocytter af sunde donorer er meget bredere end hos cancerpatienter? Af en eller anden grund fremlagde forfatterne ikke data om specificitetsspektret for anticancer-T-celler fra patienternes blod.Dette ville hjælpe med at forstå årsagen til manglen på sådanne celler i kroppen: med deres manglende evne til at danne in vivo eller med udviklingen i kroppen af ​​tumortolerance.

For at bestemme, hvorvidt den erhvervede antitumoraktivitet af T-celler fra raske donorer er relateret til opkøbet af neo-antigenreceptorer, sekvenserede forfatterne genomerne af 28 kloner af sådanne cytotoksiske celler og bestemt nukleotidsekvenserne af receptorerne. Derefter blev receptorgenerne rekonstrueret og indført i nye T-celler. Som et resultat opnået disse T-celler evnen til at reagere på de tilsvarende epitoper af neoantigener og forårsage tumorcellernes død. in vitro.

Resultaterne af det diskuterede arbejde åbner nye perspektiver for forbedring af kræftimmunterapi. Det er således allerede blevet vist, at immunisering med neoantigener forbedrer immunresponset mod melanom (B.M. Carreno et al., 2015. En dendritisk cellevaccine forøger og neoantigenspecifik T-cellediversitet). Metoden til vurdering af den potentielle effekt af neoantigener, udviklet af forfatterne af det diskuterede arbejde, vil gøre det muligt at vælge mere vellykkede kandidatpeptider til direkte vaccination (figur 1). En alternativ tilgang ville være at injicere patienter direkte med cytotoksiske T-celler programmeret mod specifikke neo-antigener. Sådanne T-celler kan opnås in vitro ikke kun på grundlag af leukocytter af sunde donorer, som forfatterne gjorde, men også fra patientens leukocytter.

For nylig har der været betydelige fremskridt i udviklingen af ​​immunoterapeutiske metoder til behandling af cancer ved hjælp af cancerantigener. Det overordnede mål med disse undersøgelser er at få patientens immunsystem til at bekæmpe cellerne i sin egen krop, som har mistet nyttige funktioner og forvandlet til tumorceller. For nylig diskuterede vi et forholdsvis vellykket forsøg på at levere specifikke tumormarkører direkte til dendritiske celler (se: Antivirale beskyttelsessystemer kan anvendes til effektiv cancerimmunterapi, Elements, 07.29.2016). I modsætning til det diskuterede værk, hvor forfatterne kun begrænset sig til forsøg på cellekulturer, viste undersøgelsen effektivitet hos forsøgsdyr og endog hos patienter med kræft.

De tilgange, der foreslås i begge papirer, har deres fordele og ulemper. I de ovennævnte juli nyheder opererer forskere med proteiner, der er karakteristiske for kræftceller og fraværende i normalt modent væv. Disse proteiner spiller imidlertid en vis rolle i cellernes ontogenese og differentiering, og et angreb på dem kan have negative negative konsekvenser.I denne henseende er de ikke-peptider fra det diskuterede arbejde, som er unikke for cancerceller, mere foretrukne. Samtidig gør metoden til målrettet tilførsel af mRNA, der koder for proteindinducerende midler mod anticancerresponset på det T-celleproducerende væv, det unødvendigt at manipulere lymfocytter in vitro som blev brugt i arbejdet under drøftelse. At kalde dit eget immunrespons synes at være en mere "naturlig" og billigere metode. Desuden kan de udenlandske T-celler, der anvendes i det diskuterede arbejde, også forårsage et uønsket immunrespons på sådanne fremmede celler. Derfor er det helt muligt, at en kombineret tilgang snart vil blive behersket: Aktivering af sit eget immunrespons ved hjælp af målrettet levering af neoantigener mRNA til lymfevæv og dendritiske celler til dannelse af anti-cancer-T-celler.

kilder:
1) Erlend Strønen et al. Målretning af kræftneoantigener med donorafledte T-cellereceptorrepertoirer // Videnskab. 2016. V. 352. P. 1337-1341.
2) Mahesh Yadav, Lélia Delamarre. Outsourcing immunforsvaret mod kræft // Videnskab. 2016. V. 352. P. 1275-1276.

Vyacheslav Kalinin


Like this post? Please share to your friends:
Skriv et svar

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: